▍無創(chuàng)血糖技術(shù)背景簡介

糖尿病（Diabetesmellitus，DM）是一種因體內(nèi)胰島素水平異常引起的慢性代謝性疾病，其原因是胰島素分泌不足，或體內(nèi)細(xì)胞不能有效利用胰島素。2019年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的全球糖尿病地圖表明：全球有4.63億糖尿病患者，中國糖尿病患者占其中的四分之一，約為1.298億，居全球首位。根據(jù)IDF的估計，到2030年全球糖尿病患病人數(shù)將增至5.52億，而到2040年將增至6.42億。糖尿病可引發(fā)心、腦、腎、眼、足等多器官并發(fā)癥，是繼腫瘤和心腦血管疾病之后第3大威脅人類健康的重大非傳染性疾病。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）以及美國糖尿病學(xué)會（ADA）的建議，臨床上對糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有3種：空腹血糖≥126mg/dl（7.0mmol/L），75g口服糖耐量試驗2h血糖≥200mg/dl（11.1 mmol/L），或有典型高血糖癥狀的個體隨機(jī)血糖≥200mg/dl（11.1mmol/L）。

目前治療糖尿病的方案均為通過人為干預(yù)將體內(nèi)血糖濃度維持在正常范圍內(nèi)（70～140mg/dl或4～8mmol/L），以有效降低并發(fā)癥的患病風(fēng)險。對于糖尿病的監(jiān)測和護(hù)理，無論是前期飲食調(diào)節(jié)、運動，還是后期胰島素替代療法，均須提供精準(zhǔn)的血糖濃度數(shù)據(jù)作為基本依據(jù)，血糖檢測已成為糖尿病管理中不可或缺的一環(huán)。

WHO建議糖尿病患者每天進(jìn)行4～5次血糖濃度測量，ADA建議每天進(jìn)行4～6次血糖測量，CDS建議每天監(jiān)測4～7次血糖。由此可見，血糖檢測已經(jīng)成為涉及數(shù)億糖尿病患者的重大需求。2019年發(fā)布的《美國糖尿病協(xié)會糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》中，第一次把“血糖監(jiān)測”作為與藥物治療同等重要的部分，設(shè)置獨立章節(jié)，凸顯了血糖檢測技術(shù)的重要性1。

目前的血糖測量方法主要是生化血糖測量法（臨床診斷）和有創(chuàng)血糖測量法（日常監(jiān)測），目前技術(shù)已較成熟，也是目前血糖測量的主要方法。但此兩種方法都需要采血檢測，由于抽血或手指扎針取血會造成疼痛而且有感染的風(fēng)險，還會引發(fā)心理上的恐懼與抵觸。這就限制了測量血糖的頻率，使糖尿病患者無法獲得滿意的血糖監(jiān)測，因此迫切需要采取無創(chuàng)血糖測量技術(shù)來克服有創(chuàng)采血的缺點。無創(chuàng)血糖測量技術(shù)具有更加明顯的優(yōu)勢：不會對人體造成痛苦和創(chuàng)傷，不會帶來感染的風(fēng)險，無需試紙等耗材，可長期使用，附加費用低，并且可以實現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測，有利于對糖尿病患者病情的更好控制。因此，近年來無創(chuàng)血糖測量技術(shù)成為血糖測量領(lǐng)域的研究熱點。

無創(chuàng)血糖監(jiān)測技術(shù)已成為一個國際性的研究課題和一種新的方法，無創(chuàng)血糖測量技術(shù)根據(jù)檢測原理主要分為光學(xué)、微波、電化學(xué)、電阻抗和能量代謝守恒法，如下表所示。

光學(xué)方法

1 近紅外（NIR）和中紅外（MIR）光譜

1.1 原理

近紅外（NIR，680-2500nm）和中紅外（MIR，2500-25000nm）具有相對理想的檢測光譜。在近紅外NIR光譜范圍內(nèi)，光具有相對較強(qiáng)的穿透生物液體和軟組織（大于0.5mm）的能力，與紫外線（UV）或可見光比散射更少，可通過反射和透射光的吸收光譜實現(xiàn)血糖測量?；谥屑t外光譜的檢測方法只能利用其反射光的吸收光譜，因為MIR光穿透組織的能力要弱得多（只有幾微米）。通過透射光和反射光的吸收光譜上的葡萄糖吸收峰進(jìn)一步定量推測出葡萄糖濃度。

1.2 問題點及研究現(xiàn)狀

人體組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜性以及各種物質(zhì)光譜信息的疊加將極大地干擾結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此通常需要一些算法處理來提取所需的目標(biāo)物質(zhì)葡萄糖的信息。有關(guān)研究3利用偏最小二乘法（PLS）和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）建立了兩種不同的抗干擾的校正模型，并通過對比分析得出結(jié)論，PLS模型具有更好的性能，驗證均方根誤差（RMSEP）較低，為0.419，相關(guān)系數(shù)（R）較高，為96.22%。后續(xù)團(tuán)隊實驗就一步將RMSEP降低到0.061，相關(guān)系數(shù)增加到99.84%4。但是，該實驗僅檢測了小鼠及模擬皮膚組織，當(dāng)樣本人群（如年齡、膚色、性別、皮膚病等）不同時，算法模型對于不同個體準(zhǔn)確性還需進(jìn)一步研究驗證。

通常，近紅外的測量部位會選擇在手指、耳垂、前臂、嘴唇、口腔黏膜等部位。但是在手指上的測量并不準(zhǔn)確，而在嘴唇內(nèi)側(cè)的測量則相對較好。此外，葡萄糖僅占血漿的0.07-0.1%，組織或血液中的其他成分(包括水、色素、蛋白質(zhì)等)同樣會吸收一定的光，從而會干擾血糖的測定。因此，光源的波長需要選擇在葡萄糖盡可能高特異性吸收的范圍內(nèi)。雖然已經(jīng)有NIR/MIR光譜無創(chuàng)葡萄糖傳感器成功商用的例子，但傳感器的靈敏度和選擇性、測量結(jié)果與實際值之間的相關(guān)性以及后續(xù)使用的算法都需要進(jìn)一步的改進(jìn)。有關(guān)團(tuán)隊提出了新的光聲測量方案5：即當(dāng)脈沖激光（中紅外MIR）照射到（熱聲成像則特指用無線電頻率的脈沖激光進(jìn)行照射）生物組織中時，組織的光吸收域?qū)a(chǎn)生超聲信號，這種由光激發(fā)產(chǎn)生的超聲信號為光聲信號。生物組織產(chǎn)生的光聲信號攜帶了組織的光吸收特征信息，通過探測光聲信號強(qiáng)度就能推算出葡萄糖濃度。該設(shè)備通過檢測組織間液（ISF）中的血糖水平間接反映血液的血糖水平，可以連續(xù)測量90分鐘，但與實際血糖值相比有15分鐘的滯后時間，因為組織間液當(dāng)前濃度反應(yīng)的是15分鐘前的血糖濃度。在90%置信水平下，葡萄糖濃度水平的不確定度為±30mg/dL。然而，在生理葡萄糖濃度范圍內(nèi)，檢測靈敏度仍不理想。

另外，為了提高中紅外光譜的選擇性和靈敏度，有關(guān)團(tuán)隊6采用了表面增強(qiáng)紅外吸收（SEIRA）光譜技術(shù)，但傳感器僅在10g/L的純果糖和葡萄糖水溶液中做了實驗，驗證了靈敏度和特異性得到了很好的提高，很難商用。

2 光學(xué)偏振法（OP）

2.1 原理

光學(xué)偏振法（OP）是最早的無創(chuàng)血糖檢測方法之一，因為葡萄糖是一種光學(xué)活性物質(zhì)，具有穩(wěn)定的旋光，當(dāng)偏振光束照射含有葡萄糖溶質(zhì)的溶液時，葡萄糖的存在會導(dǎo)致入射光的偏振面發(fā)生一定的旋轉(zhuǎn)。此時，偏振方向?qū)⑴c原始入射方向形成一個偏轉(zhuǎn)角，該偏轉(zhuǎn)角與葡萄糖的量成正比。偏振光通過樣品后，也可以用偏振計測量偏振光的平面。當(dāng)分析儀的偏振軸與電場的旋轉(zhuǎn)角度匹配時，光電探測器將檢測到最大的光強(qiáng)度。當(dāng)偏振軸垂直于電場的旋轉(zhuǎn)角度時，光無法被光電探測器檢測到。

2.2 問題點及研究現(xiàn)狀

光學(xué)偏振的方法可直接用可見光檢測，操作不復(fù)雜，容易獲得結(jié)果，但該方法的精度不高。主要原因有以下三個：（a）受被測物體散射特性的影響，偏振光容易失去偏振，人類皮膚具有很強(qiáng)的散射特性，而葡萄糖的光學(xué)活性幾乎完全被真皮層的線性雙折射所抑制，因此通常選擇眼睛（尤其是前面的房水）進(jìn)行血糖測量。但房水血糖值與實際血糖精準(zhǔn)對應(yīng)難度很大

（b）運動偽影可引起角膜雙折射的變化。這種時變雙折射是最重要的干擾源之一，它可以顯著導(dǎo)致檢測光偏振狀態(tài)的變化，從而干擾葡萄糖的光學(xué)偏振特性。

（c） 當(dāng)光束穿過皮膚并到達(dá)血液時，血液中具有旋光特性的生物分子（如維生素c和白蛋白）的存在可能會帶來誤差?；旧嫌袃煞N機(jī)制可以解決血糖監(jiān)測偏振中角膜雙折射的干擾問題：雙折射補(bǔ)償器和雙波長偏振器7。

有關(guān)團(tuán)隊提出了一種雙波長偏振葡萄糖傳感技術(shù)，通過偏振法分別在635nm和532nm的波長處測量人工角膜內(nèi)葡萄糖溶液的濃度。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，平均誤差降低至22.4 mg dL?1，線性相關(guān)系數(shù)為0.996。但是該實驗僅進(jìn)行體外葡萄糖溶液檢測，沒有進(jìn)行人體試驗，因此離臨床應(yīng)用還有很長的距離。此外，實驗設(shè)備仍處于實驗室樣機(jī)階段且操作步驟復(fù)雜，無法做到小型化并居家監(jiān)測。

3 拉曼光譜

3.1 原理

拉曼散射是光和分子發(fā)生相互作用時產(chǎn)生的。當(dāng)分子吸收了入射光子的能量后如果沒能滿足電子能級共振條件，則分子會向一個虛態(tài)躍遷。處于虛態(tài)的分子不穩(wěn)定，會迅速躍遷到更穩(wěn)定的低能級，并產(chǎn)生一個光子，這個過程即為散射過程。產(chǎn)生的光子即為散射光。當(dāng)某一頻率的激光擊中樣品表面時，材料中的分子吸收部分能量，以不同的方式和程度振動，并散射出不同頻率的光。頻率的變化取決于散射材料的性質(zhì)。不同的分子會產(chǎn)生特定頻率的散射光。因此構(gòu)成物質(zhì)的分子類型可以通過拉曼光譜識別?；诶⑸洌啥糠治銎咸烟菨舛?。與其它光學(xué)方法相比，拉曼光譜特異性更好，識別結(jié)果更準(zhǔn)確。

3.2 問題點及研究現(xiàn)狀

基于拉曼散射，可定量分析葡萄糖濃度。與其它光學(xué)方法相比，拉曼光譜特異性更好，識別結(jié)果更準(zhǔn)確。但葡萄糖的含量很低可能導(dǎo)致極其微弱的拉曼信號。此外，葡萄糖的拉曼光譜很容易被周圍環(huán)境的強(qiáng)背景噪聲掩蓋8。

為了減弱周圍組織產(chǎn)生的強(qiáng)背景信號的干擾，相關(guān)團(tuán)隊采用激光聚焦在皮膚血管等方法，已發(fā)表的研究結(jié)果顯示：可以實現(xiàn)拉曼強(qiáng)度與血糖濃度大致呈線性關(guān)系且檢測誤差較小。但目前兩個團(tuán)隊僅在小鼠皮膚和離體兔子眼部進(jìn)行了初步動物試驗2。

目前拉曼光譜血糖傳感器在常規(guī)臨床應(yīng)用中面臨的主要障礙是個體不同部位及不同個體是差異化的。膚色、皮膚厚度、基礎(chǔ)代謝率和水合狀態(tài)的差異經(jīng)常導(dǎo)致不同個體和身體不同部位之間葡萄糖濃度的非線性差異9。

4 熒光法

4.1 原理

首先，分子通過弛豫過程從高能激發(fā)態(tài)衰變回基態(tài)并發(fā)射光子的過程稱為輻射弛豫現(xiàn)象。輻射弛豫會產(chǎn)生熒光和磷光，人類血液中有大量熒光基團(tuán)，當(dāng)它們處于激發(fā)狀態(tài)時可以發(fā)出熒光。熒光傳感器不僅具有靈敏度高的優(yōu)點，而且特異性熒光團(tuán)的特征發(fā)射光譜保證了傳感器的高特異性。一些熒光材料，如量子點（QDs）和碳點（CDs），被用作葡萄糖檢測的熒光探針。例如，GOx和葡萄糖之間的酶促反應(yīng)產(chǎn)生的H2O2 會導(dǎo)致熒光猝滅。猝滅度表示葡萄糖的量，可由色度傳感器在宏觀水平上檢測。

4.2 問題點及研究現(xiàn)狀

有關(guān)團(tuán)隊開發(fā)出了一種用于檢測淚液中葡萄糖的納米結(jié)構(gòu)生物傳感器10，顯示了較高的相關(guān)系數(shù)。

有關(guān)團(tuán)隊開發(fā)了一款熒光比色傳感器11。從宏觀上看，在陽光和紫外光照射下，檢測溶液的顏色隨葡萄糖濃度的變化而變化，這是熒光比色傳感器的基本原理。結(jié)果表明，吸光度比與葡萄糖濃度(10 ~ 500μM)呈良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)R2為0.9944。此外，檢測溶液的顏色在陽光下呈梯度變化。

但僅在實驗室條件下，這些熒光傳感器顯示出更好的靈敏度和檢測范圍，因此只能做體外測試而不能在體測試。然而，熒光傳感器的缺陷是顯而易見的，因為它們通常只能測量體液，如眼淚和汗液，這些體液與血糖的相關(guān)性很差，并且還存在低信噪比、檢測滯后和無法量化的問題。所以更適用于實驗室研究。

5 光學(xué)相干層析成像（OCT）

5.1 原理2

光學(xué)相干層析成像（OCT）是一種新型的高分辨率成像技術(shù)。OCT提供了一種基于低相干干擾的深度定向?qū)游龀上窆δ?。OCT信號的對比度源于生物組織或材料內(nèi)光學(xué)反射（散射）特性的空間變化。它可以在不破壞生物組織完整性的情況下觀察1~10mm深的生物組織內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)，其空間分辨率可以達(dá)到10~15微米。OCT的顯著優(yōu)勢是減少了其他因素造成的干擾，具有高分辨率、高信噪比、高穿透深度，不受血壓、心率和紅細(xì)胞壓積的影響。5.2 問題點及研究現(xiàn)狀然而，OCT對于皮膚溫度變化和移動很敏感、測量精度低、組織間液葡萄糖滯后、校準(zhǔn)算法的通用性（個體化差異）和可重復(fù)性都是限制其發(fā)展的關(guān)鍵因素12。有關(guān)研究顯示13，糖尿病患者的血糖濃度與OCT信號斜率之間的相關(guān)系數(shù)為0.91，而健康志愿者的相關(guān)系數(shù)僅為0.78，這表明OCT技術(shù)在糖尿病患者中的檢測能力和準(zhǔn)確性可能優(yōu)于健康人。但另一團(tuán)隊研究表明14，組織結(jié)構(gòu)多重散射的存在對分辨率有很大影響。此外，在高血糖情況下，衰減系數(shù)可能會受到紅細(xì)胞變形的影響，因此可能不適合直接應(yīng)用于人體。

6 光學(xué)方法總結(jié)

總之，光學(xué)方法的目標(biāo)是直接通過各種光波對體內(nèi)葡萄糖濃度的特定反應(yīng)，而不是通過直接測量來估計血液葡萄糖水平。雖然通過光檢測人體血糖可以實現(xiàn)無創(chuàng)性條件，但其無法應(yīng)用于臨床及商業(yè)化的根本原因在于測量值與實際血糖值沒有太大的相關(guān)性，且線性范圍窄，需要后續(xù)的算法進(jìn)行校正。然而，個體之間存在很大差異，因此當(dāng)前基于實驗樣本的算法模型不能完全適用于所有個體。此外，復(fù)雜的檢測方法、苛刻的檢測地點、繁瑣的檢測過程、對檢測設(shè)備的高要求以及背景信號的背景干擾也限制了其作為家庭商用血糖儀的應(yīng)用前景。

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