據(jù)WHO調(diào)查，全球約15%育齡夫婦存在不育問題，而男性因素占了其中一半，目前高達(dá)7%的男性群體面臨不育的困擾。

不育男性大多是因?yàn)槭艿缴倬影Y或無精子癥的影響，而目前影響男性不育的幾大因素有：環(huán)境因素、身體因素和基因因素。然而，對于大多數(shù)男性不育患者來說，致病原因仍不得而知。 

1月10日，一項(xiàng)由英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)生物科學(xué)研究所院長Joris Veltman教授牽頭的研究“A de novo paradigm for male infertility”發(fā)布在知名期刊Nature Communications，該研究發(fā)現(xiàn)生殖過程中，親代DNA在復(fù)制時(shí)發(fā)生突變，即從頭突變（De novo mutations，DNM），可能會(huì)導(dǎo)致后代成年后患不育癥！

圖1. 研究成果（圖源：Nature Communications） 

因?yàn)槟壳按蠖鄶?shù)基因研究仍著眼于不育的隱性遺傳原因，即父母雙方都是一個(gè)基因突變的攜帶者，當(dāng)兒子繼承了兩個(gè)突變副本時(shí)，會(huì)導(dǎo)致其生育能力出現(xiàn)問題。這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的DNM對于轉(zhuǎn)變未來研究方向及治療男性不育癥都具有重大借鑒意義。

其實(shí)早在1999年，就曾報(bào)道在一名無精子癥患者存在Y染色體基因USP9Y中的DNM，然而截至目前都尚未嘗試對DNM在男性不育癥中的影響進(jìn)行系統(tǒng)性分析。研究人員分析后歸納出兩個(gè)原因：一方面是目前對男性生殖健康的基礎(chǔ)研究還較為缺乏；另一方面也歸因于現(xiàn)實(shí)中收集疾病樣本的挑戰(zhàn)。 

【試驗(yàn)設(shè)計(jì)】 

研究人員先假設(shè)DNM在嚴(yán)重男性不育癥中扮演重要角色，并嘗試解釋這種未得到充分研究的病癥中存在的部分遺傳因素。

圖2. 診斷和臨床結(jié)果流程圖（圖源：Nature Communications）

此次的研究樣本來自紐卡斯?fàn)柹行暮秃商m內(nèi)梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心。為了驗(yàn)證假設(shè)，研究人員通過對185名不育男性及其父母進(jìn)行全外顯子組測序（WES），調(diào)查了DNM在185例無法解釋的少精子癥（<500萬精子細(xì)胞/ml；n=74）和無精子癥（n=111）病例中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了192個(gè)罕見的DNM（MAF<0.1%），其中145種是可能對男性生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響的罕見蛋白質(zhì)突變。

經(jīng)過系統(tǒng)分析，145種罕見蛋白突變的DNM中有29種被歸類為可能導(dǎo)致男性不育表型，即多達(dá)29個(gè)突變直接影響與精子發(fā)生相關(guān)的基因。

圖3. 受從頭突變影響的蛋白質(zhì)相互作用（圖源：Nature Communications）

從廣義上講，在遺傳疾病中，主要作用的疾病基因通常對LoF突變不耐受，表現(xiàn)為高pLI評分或低LOEUF評分。研究者對具有從頭功能喪失的突變基因進(jìn)行不耐受分析，發(fā)現(xiàn)在不育的男性隊(duì)列中，具有LoF DNM（n=17）的LoF不耐受基因數(shù)量顯著，而在對照病例隊(duì)列中卻未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。

圖4. 從頭功能喪失的突變基因進(jìn)行不耐受分析（圖源：Nature Communications）

此外，研究人員還確定基因RBM5是雄性生殖細(xì)胞前mRNA剪接的重要調(diào)節(jié)因子，這類調(diào)節(jié)因子在此前已被驗(yàn)證與小鼠雄性不育癥相關(guān)。后續(xù)研究中，在2506名不育患者的隊(duì)列中觀察到6種影響該基因的罕見致病性錯(cuò)義突變，而在5784名可生育的男性隊(duì)列中未發(fā)現(xiàn)此類突變（p=0.03）。 

研究結(jié)果證實(shí)從頭突變對嚴(yán)重男性不育癥具有重要影響，并證實(shí)了影響生育能力的“新候選負(fù)面基因”。

【DNM基因的深入研究】

為了進(jìn)一步研究隊(duì)列中確定的DNM基因，研究人員與《國際男性不育基因組學(xué)協(xié)會(huì)》和Geisinger Regeneron DiscovEHR合作，在不育男性的外顯子組數(shù)據(jù)集中（n=2506）尋找這些基因中存在罕見的預(yù)測致病性突變。為了進(jìn)行比較，研究人員納入11587名可生育男性和女性隊(duì)列的外顯子組數(shù)據(jù)集。 

在其他不育隊(duì)列中，研究人員在DNM LoF不耐受基因中發(fā)現(xiàn)了17個(gè)LoF突變。與生育男性相比，共有11個(gè)基因顯示不育男性致病性錯(cuò)義突變豐富。然而，在應(yīng)用Bonferroni校正抵消多次試驗(yàn)的影響后，在RBM5基因（上文已解釋為雄性生殖細(xì)胞前mRNA剪接的重要調(diào)節(jié)因子）中觀察到唯一顯著的富集（調(diào)整后的p=0.03）。在該基因中，除了具有從頭錯(cuò)義突變的先證者外，還發(fā)現(xiàn)6名不育男性攜帶罕見的致病性錯(cuò)義突變。重要的是，在生育隊(duì)列中的男性中未發(fā)現(xiàn)此類預(yù)測的致病性突變。與這些結(jié)果一致，RBM5對錯(cuò)義突變高度不耐受。

表1 來自不同不育男性隊(duì)列和可育對照隊(duì)列的外顯子組數(shù)據(jù)中罕見致病性錯(cuò)義突變

表格來源：Nature Communications 

除了對可育男性和不育男性進(jìn)行比較外，研究人員還調(diào)查了可生育男性與可生育女性的預(yù)測致病性突變數(shù)量是否存在差異，DNM基因未顯示出性別間的顯著差異。

此次研究是新型遺傳機(jī)制的重大突破，對于未來研究方向的轉(zhuǎn)變及男性不育癥的臨床治療都具有重大借鑒意義。隨著科學(xué)家在男性不育基因突變層面的深入研究，讓我們期待基因療法應(yīng)用于不育癥治療的那一天。

題圖來源：News Medical，僅用于學(xué)術(shù)交流

參考資料：

[1]Oud MS, Smits RM, Smith HE, et al. A denovo paradigm for male infertility. Nat Commun. 2022 Jan 10; 13(1): 154. Doi:10.1038/s41467-021-27132-8. 

[2]Babakhanzadeh E, Nazari M, Ghasemifar S, et al. Some of the Factors Involved in Male Infertility: A Prospective Review. Int J Gen Med. 2020 Feb 5; 13: 29-41. Doi: 10.2147/IJGM.S241099. 

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網(wǎng)址: Nature Communications：父母健康子代也會(huì)不育？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型遺傳機(jī)制或能解答不育未解之謎 http://www.gysdgmq.cn/newsview1371524.html