責(zé)編 | 兮

世界范圍內(nèi)，越來(lái)越高的肥胖發(fā)生率已成為公共健康的重大負(fù)擔(dān)，全球各國(guó)（包括中國(guó)在內(nèi)）伴隨肥胖引起的慢性代謝性疾病發(fā)病數(shù)量在過(guò)去數(shù)十年間都一直快隨攀升，造成了日益巨大的社會(huì)醫(yī)療支出，嚴(yán)重消耗了社會(huì)醫(yī)療資源。然而，至今為止，用于治療或者緩解肥胖的治療方法和手段仍然十分有限。

近年來(lái)的研究證據(jù)表明，并非所有肥胖個(gè)體都必然發(fā)展出嚴(yán)重的代謝性問(wèn)題。一部分身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）極高的肥胖人群可以在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持機(jī)體能量代謝處于正常范圍而不引起諸如胰島素抵抗、糖尿病、高血脂等慢性代謝性病癥。故而，體內(nèi)脂肪增加本身并非決定機(jī)體代謝健康的唯一因素，這類人群也因此被稱作“代謝健康型肥胖” （metabolically healthy obesity）。與此同時(shí)，大量的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果指向脂肪組織重塑（adipose tissue remodeling）的模式才是肥胖是否引起代謝性混亂的一個(gè)關(guān)鍵決定因素。在肥胖個(gè)體中觀察到的脂肪組織炎癥（inflammation）、纖維化（fibrosis）、缺氧反應(yīng)（hypoxia）和脂肪細(xì)胞肥大（adipocyte hypertrophy）通常指針病理性脂肪組織重塑（pathological remodeling）以及與之相伴生的胰島素抵抗和高血脂癥。于是，設(shè)法改善肥胖個(gè)體脂肪重塑模式從而治療或者緩解肥胖引起的代謝性問(wèn)題成為了一個(gè)潛在的治療策略和方向。

最近幾年，人們漸漸將注意力集中到探究脂肪前體細(xì)胞（adipocyte precursor cell）及其功能異質(zhì)性在改善脂肪重塑過(guò)程的重要價(jià)值【1, 2】。原因在于脂肪前體細(xì)胞參與了脂肪組織炎癥反應(yīng)，脂肪纖維化和脂肪細(xì)胞分化等多個(gè)直接影響病理性脂肪組織重塑的關(guān)鍵生理過(guò)程。同時(shí)，近些年單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)的成熟也為研究脂肪前體細(xì)胞這一類具有高度異質(zhì)性（heterogeneous）、動(dòng)態(tài)性（dynamic）和可塑性（plastic）的細(xì)胞提供了技術(shù)條件。

2021年2月3日，繼近期發(fā)表的一系列圍繞脂肪前體細(xì)胞異質(zhì)性研究成果【3, 4, 5】（詳見(jiàn)BioArt報(bào)道：Nat Metab | 閃波/邵孟樂(lè)等揭示PDGFRβ+細(xì)胞在肥胖脂肪組織代謝性炎癥中的重要作用），德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Touchstone糖尿病研究中心Rana K. Gupta團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell雜志發(fā)表題為：Pathologic HIF1a signaling drives adipose progenitor dysfunction in obesity 的研究長(zhǎng)文，揭示了脂肪前體細(xì)胞受HIF1a-PDGF通路調(diào)控并影響脂肪組織健康重塑（healthy remodeling）的新機(jī)制，同時(shí)在動(dòng)物模型中證實(shí)了“抗癌神藥”格列衛(wèi)(Gleevec)通過(guò)增強(qiáng)脂肪前體細(xì)胞分化能力從而緩解機(jī)體代謝紊亂的潛在治療功能。

在本項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)對(duì)比小鼠體內(nèi)具有高度分化能力的內(nèi)臟脂肪前體細(xì)胞和欠缺體內(nèi)分化能力的皮下脂肪前體細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了HIF1a分子的活性高低是決定脂肪前體細(xì)胞分化能力和引起脂肪纖維化的關(guān)鍵控制機(jī)制。高HIF1a分子活性會(huì)抑制脂肪前體細(xì)胞的分化，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大；同時(shí)，HIF1a激活也促使脂肪前體細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)分子（如膠原蛋白分子），從而促進(jìn)脂肪組織纖維化。這兩種作用都會(huì)加劇脂肪組織病理性重塑，從而引起機(jī)體糖脂代謝的失衡，觸發(fā)代謝性疾病。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，HIF1a分子是通過(guò)其下游誘導(dǎo)產(chǎn)生和分泌的血小板衍生生長(zhǎng)因子（Platelet-derived growth factor, PDGF）控制脂肪細(xì)胞功能的。分泌到微環(huán)境中的PDGF通過(guò)作用于脂肪前體細(xì)胞表明的PDGF受體，從而激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK），特異性地磷酸化了脂肪分化關(guān)鍵分子過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體g（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARg）112號(hào)絲氨酸位點(diǎn)，從而抑制PPARg活性以及脂肪前體細(xì)胞的分化潛能。

在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員希望通過(guò)藥物阻斷這一抑制脂肪前體細(xì)胞活性的機(jī)制從而促進(jìn)脂肪組織健康重塑，于是選擇讓肥胖小鼠服用臨床上非常成熟的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制劑“抗癌神藥”格列衛(wèi)（Gleevec）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，格列衛(wèi)有效地抑制了PDGF引起的PPARg活性抑制，促進(jìn)了脂肪前體細(xì)胞的分化，改善了脂肪組織病理性重塑和機(jī)體的代謝平衡。

綜上，本項(xiàng)研究工作揭示了抑制脂肪前體細(xì)胞活性的全新分子機(jī)制，從而對(duì)于通過(guò)基于調(diào)節(jié)脂肪前體細(xì)胞功能從而改善脂肪組織健康以及維護(hù)機(jī)體代謝平衡提供了新的思考角度；同時(shí)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型層面，為血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制劑類藥物對(duì)于代謝性疾病的治療作用提供了證據(jù)支持，從而為進(jìn)一步研究這類藥物在慢性代謝性疾病中的應(yīng)用提供了線索。

該工作由Gupta實(shí)驗(yàn)室助理講師邵孟樂(lè)為文章第一作者，Rana K. Gupta教授為通訊作者，同實(shí)驗(yàn)室張倩彬，閃波也做出突出貢獻(xiàn)。此工作也同時(shí)得到了Touchstone糖尿病研究中心趙善剛博士和安宇博士的大力協(xié)助，以及日本理化學(xué)研究所伍一博教授的技術(shù)支持。

原文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.008

制版人：Kira

參考文獻(xiàn)

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