本文提要：

1.以β細(xì)胞為靶向的藥物有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

2.利用腸促胰島素軸的藥物有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

3.調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝的藥物有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

4.胰島素增敏劑有哪些？其優(yōu)劣勢是什么？

文獻(xiàn)來源 

張鵬翔，曾霖，孟璐，等. 治療2型糖尿病新靶點(diǎn)藥物研究新進(jìn)展［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2022.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0115.［Epub ahead of print］.

作者：張鵬翔，曾霖，孟璐，黃倩，王高祥，劉德亮

通信作者：劉德亮，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師；

關(guān)鍵詞：糖尿病，2型；新靶點(diǎn)藥物；藥物療法；綜述

近年來，各種關(guān)于治療T2DM的新靶點(diǎn)藥物層出不窮，葡萄糖激酶激動(dòng)劑、多重腸促胰島素激動(dòng)劑、胰高血糖素受體拮抗劑等新靶點(diǎn)藥物通過不同機(jī)制逐漸滿足臨床個(gè)性化的治療要求。本文對當(dāng)前T2DM新靶點(diǎn)藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并分析各類新靶點(diǎn)藥物臨床研究的優(yōu)劣勢，以期為T2DM臨床治療提供基礎(chǔ)指導(dǎo)。

- 01-

以β細(xì)胞為靶向的藥物

1.葡萄糖激酶激動(dòng)劑（GKAs）

（1）Dorzagliatin臨床數(shù)據(jù)顯示出改善胰島功能的潛力，安全性較好。Globalagliatin也在臨床研究中顯示出，良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，并有望在2022年通過審批，成為在中國首先上市的全球首創(chuàng)新藥。

（2）有些GKAs（如Piragliatin）雖然具有降低空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG）、改善β細(xì)胞功能、減少肝糖原輸出及增加葡萄糖利用等優(yōu)勢，但因隨后顯示出的肝毒性及QT間期異常等不良反應(yīng)而中止研究。

2.G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑（GPCR40）

隨著對藥物研究的逐漸深入，目前多種新型GPCR40正逐漸擺脫既往肝毒性及醫(yī)源性低血糖風(fēng)險(xiǎn)的陰影，并在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的治療潛力，有望在未來順利進(jìn)入臨床。

- 02-

利用腸促胰島素軸的藥物

1.多重腸促胰島素激動(dòng)劑

（1）Tirzepatide（TZP）是一種GLP-1和GIP雙受體激動(dòng)劑，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示其可以劑量依賴性地改善受試者HbA1c及體重水平，然而其安全性有待進(jìn)一步研究。

（2）近年來，新型GLP-1及GCGR雙受體激動(dòng)劑SAR425899及Cotadutide在減重、降糖等方面的療效在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

2.胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）擬制劑

（1）天然OXM可通過聯(lián)合或獨(dú)立誘導(dǎo)胰島素分泌和體質(zhì)量減輕以降低血糖水平。

（2）OXM的體外效力較低、t1/2較短（約10 min）、腎臟清除速度較快等缺點(diǎn)阻礙了其作為長效藥物的研發(fā)，限制了其臨床應(yīng)用范圍。因此，LM06、LY3305677等通過肽替換避免蛋白酶消化和快速腎小球?yàn)V過來延長體內(nèi)循環(huán)t1/2的長效類似物正在進(jìn)一步研發(fā)當(dāng)中，有望彌補(bǔ)該類藥物的這一缺點(diǎn)。

3.G蛋白偶聯(lián)受體119（GPCR119）

（1）在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM小鼠模型中，DA-1241可協(xié)同西格列汀提高血漿中GLP-1水平，明顯降低血糖和三酰甘油水平，并且有保護(hù)β細(xì)胞、改善胰島細(xì)胞活力及抑制凋亡等優(yōu)勢。

（2）Firuglipel可通過促進(jìn)L細(xì)胞和β細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平的升高而促進(jìn)非葡萄糖依賴性的GLP-1分泌和葡萄糖依賴性的胰島素分泌，改善血糖穩(wěn)態(tài)。此外，F(xiàn)iruglipel良好的安全性及耐受性也已在日本健康受試者中得到證實(shí)。

（3）雖然許多強(qiáng)效的GPCR119激動(dòng)劑在體內(nèi)和體外藥理模型中均顯示出納米級(jí)親和力和高效能，但這種生物活性在人體臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)卻不理想，使得動(dòng)物模型很難轉(zhuǎn)化為人體臨床試驗(yàn)。

- 03-

調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝的藥物性

1.作用于胰高血糖素的藥物

（1）RVT-1502是一種新型小分子胰高血糖素受體拮抗劑（GRAs），在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，RVT-1502可明顯降低HbA1c和FPG水平，但其觀察到的瞬時(shí)肝酶變化、輕度血壓升高和低血糖風(fēng)險(xiǎn)尚有待進(jìn)一步研究。

（2）有研究發(fā)現(xiàn)，另一化合物L(fēng)Y2409021雖然可降低T2DM及非T2DM對照組患者的FPG水平，但不能改善PBG；該結(jié)果可能限制了GRAs進(jìn)入臨床的步伐，其安全性及臨床機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

2.GCGR反義寡核苷酸抑制劑

MORGAN等研究提示，相對于肝糖原而言，高肝脂含量更可能導(dǎo)致使用GCGR后的轉(zhuǎn)氨酶升高，但其具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

- 04-

胰島素增敏劑

1.蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制劑

（1）LUO等研究發(fā)現(xiàn)，CYC31可以呈時(shí)間依賴性增強(qiáng)胰島素受體β、胰島素受體底物-1和蛋白激酶B等下游因子的磷酸化水平，并通過進(jìn)一步激活胰島素信號(hào)通路，明顯提高與脂肪酸氧化密切相關(guān)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1B和脂肪酸結(jié)合蛋白-3的mRNA表達(dá)，從而減輕脂肪酸誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞胰島素抵抗，維持葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)平衡。

（2）PTP-1B抑制劑進(jìn)一步顯示出抑制心肌肥厚、增強(qiáng)心肌灌注、改善心功能及優(yōu)化糖尿病創(chuàng)面愈合等多方面優(yōu)勢，擴(kuò)展了該藥物在臨床上的應(yīng)用范圍，有望為臨床提供更多的藥物選擇。

2.成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF-21）擬制劑

LY2405319、Pegbelfermin及PF-05231023等化合物在非酒精性脂肪肝、肥胖和T2DM患者的三酰甘油、空腹胰島素、脂聯(lián)素等指標(biāo)中均顯示出良好的改善效果，但因其在大鼠的體液穩(wěn)態(tài)、高血壓及心動(dòng)過速方面出現(xiàn)過不良反應(yīng)，因此需要進(jìn)一步研究其安全性及耐受性，以評(píng)估確切的劑量范圍和降糖療效。

3.新型過氧化物酶體增殖活化受體泛激動(dòng)劑

（1）Chiglitazar的安全性及耐受性在健康受試者及年齡≥65歲的T2DM患者中均得到證實(shí)，并于2021年10月被批準(zhǔn)作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助藥物，用于改善成年T2DM患者的血糖。

（2）雖然現(xiàn)有的完全PPARγ激動(dòng)劑（如羅格列酮和吡格列酮）已得到全球臨床實(shí)踐的認(rèn)可，但其安全性仍長期受到臨床質(zhì)疑。因此，選擇性PPARγ受體激動(dòng)劑（如INT-131）旨在將不良反應(yīng)最小化的同時(shí)保持藥物預(yù)期的治療效益，成為了當(dāng)前的研發(fā)熱點(diǎn)。

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