煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是能量代謝和細胞信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵化合物。煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)是負責(zé)煙酰胺(NAM)NAD+生物合成的限速酶。

2025年6月11日,上海交通大學(xué)王戈林團隊在Molecular Cell(IF=14.5)在線發(fā)表題為"The NAMPT enzyme employs a switch that directly senses AMP/ATP and regulates cellular responses to energy stress"的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)NAMPT活性在能量應(yīng)激反應(yīng)中被一磷酸腺苷(AMP)抑制。

全局代謝物-蛋白質(zhì)相互作用圖譜顯示,NAMPT與禁食小鼠肝臟中的AMP相互作用存在差異。NAMPT-AMP的晶體結(jié)構(gòu)表明,AMP與NAMPT反應(yīng)產(chǎn)物煙酰胺單核苷酸(NMN)的結(jié)合方式相似。AMP對NAMPT的抑制可以通過NAMPT激活劑或三磷酸腺苷(ATP)來緩解,可能是以競爭的方式?；谶@些發(fā)現(xiàn),進一步研究了導(dǎo)致AMP積累的上游因素,發(fā)現(xiàn)嘌呤合成的激活出乎意料地促進了禁食期間AMP的升高。值得注意的是,在缺血性卒中模型中,AMP/ATP比率的增加與NAD+下降相關(guān),在缺血性卒中模型中,NAMPT激活劑可以提供保護。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是所有生物體內(nèi)許多涉及能量產(chǎn)生和氧化還原反應(yīng)的酶的必需輔酶。最近,NAD+的經(jīng)典作用已經(jīng)擴展到調(diào)節(jié)多種細胞信號通路,作為一些關(guān)鍵NAD+消耗酶的輔因子,如聚ADP-核糖聚合酶(PARPs)、cluster of differentiation 38 (CD38)和CD157胞外酶、 sirtuins和含有SARM1。通過這兩種作用,NAD+調(diào)節(jié)重要的細胞過程,包括能量代謝、線粒體生物發(fā)生、 DNA修復(fù)等。新出現(xiàn)的證據(jù)強調(diào)了它在神經(jīng)變性、心血管疾病、代謝綜合征、癌癥、感染性和炎性疾病以及衰老等疾病中的作用。

NAD+是通過色氨酸的從頭生產(chǎn)、煙酰胺(NAM)和煙酰胺核苷(NR)的回收途徑以及Preiss-Handler途徑合成的。哺乳動物主要依賴NAM的NAD+回收,其中限速酶煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)催化NAM和磷酸核糖焦磷酸(PRPPs)縮合為煙酰胺單核苷酸(NMN),然后通過NMN腺苷酰轉(zhuǎn)移酶(NMNAT)產(chǎn)生NAD+。NAMPT活性對于維持NAD+水平至關(guān)重要,因為其敲除在小鼠中具有胚胎致死性。相反,NAD+前體、NAMPT上調(diào)和NAMPT激活劑在廣泛的臨床前動物模型中顯示出治療潛力。

機理模式圖(圖源自Molecular Cell)

在生理條件下,NAMPT的激活是由保守的ATP依賴的自磷酸化機制促進的。在能量應(yīng)激條件下,NAMPT酶是如何被調(diào)節(jié)的仍然難以捉摸。NAMPT蛋白豐度隨著毒素、損傷或能量應(yīng)激的侵害而增加,表明NAMPT是一種細胞應(yīng)激反應(yīng)者。然而,在許多情況下,NAMPT水平的增加不能補償NAD+的損失,表明存在額外的調(diào)節(jié)機制。

在這項研究中,研究人員在禁食小鼠肝臟的代謝組學(xué)水平上對NAMPT的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子進行了系統(tǒng)研究,并確定AMP是長期能量應(yīng)激下NAMPT的直接抑制劑,抑制NAD+補救。還證明了NAMPT激活劑(NATs)減輕了一磷酸腺苷(AMP)介導(dǎo)的抑制,并在能量耗盡的情況下表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 NAMPT 既是能量傳感器,又是 NAD+ 合成控制開關(guān),使 NAD+ 代謝與 ATP 代謝這兩種基本能量代謝在能量應(yīng)激中發(fā)揮協(xié)同調(diào)控作用。同時,該研究為能量匱乏相關(guān)疾病臨床藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和潛在藥物靶點。

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網(wǎng)址: Mol Cell丨揭示NAD 合成酶調(diào)控能量應(yīng)激的機制 http://www.gysdgmq.cn/newsview1735739.html