近年瘦瘦針席捲全球，不只能夠降血糖，還能減重、護(hù)心腎，甚至有機(jī)會(huì)治療脂肪肝。但是使用瘦瘦針是否也有副作用？該注意什麼？

Ｑ1：瘦瘦針除了治療糖尿病外，對(duì)哪些疾病也有療效？

「瘦瘦針」的主要成分是一種腸泌素類(lèi)荷爾蒙「類(lèi)昇糖素勝肽-1」（glucagon-like peptide 1 agonists, GLP-1）受體的促效劑。人體進(jìn)食後，小腸會(huì)分泌GLP-1，不僅作用於胰臟、肝臟，還作用於腸胃道、心血管系統(tǒng)、大腦中樞。而GLP-1受體促效劑，重點(diǎn)分享除了能刺激胰島素分泌、抑制昇糖素分泌、延遲胃排空速率及抑制食慾，有效降低血糖、預(yù)防心血管疾病，還有減重效果，進(jìn)而改善阻塞性睡眠呼吸中止癥。

另外，在糖尿病伴有慢性腎臟病的病人身上，也已證實(shí)能減緩腎功能的惡化。目前也有小型研究證實(shí)可改善因脂肪肝造成的肝臟發(fā)炎程度、減少肝臟脂肪堆積，尚有大型研究密鑼緊鼓進(jìn)行中。由於此藥品多以「筆狀」設(shè)計(jì)給予病人施打，因此也被暱稱(chēng)為「瘦瘦筆」或「瘦瘦針」。

Ｑ2：瘦瘦針的藥物有哪幾種？哪些臺(tái)灣已經(jīng)可以使用？

目前國(guó)內(nèi)經(jīng)食品藥物管理署核準(zhǔn)的單方GLP-1受體促效劑有3種，學(xué)名為liraglutide、semaglutide、dulaglutide，主要適應(yīng)癥為治療高血糖或預(yù)防心血管事件的發(fā)生；當(dāng)中l(wèi)iraglutide與semaglutide各有一種產(chǎn)品核準(zhǔn)用於體重控制，其他僅適用於第二型糖尿病患者（如下表）。近期，禮來(lái)藥廠研發(fā)的GLP-1/GIP雙重促效劑tirzepatide也已在2023年11月取得美國(guó)肥胖癥的適應(yīng)癥，但目前國(guó)內(nèi)尚未核準(zhǔn)。

Ｑ3：哪些「瘦瘦針」藥物具有治療脂肪肝的潛力？

2024年6月有3篇脂肪肝藥物臨床試驗(yàn)研究發(fā)表，兩篇刊登在重量級(jí)的《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM），公布了兩個(gè)減肥相關(guān)藥物survodutide和tirzepatide在二期臨床試驗(yàn)中證實(shí)對(duì)成人代謝性脂肪肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）有顯著的效果。另一篇?jiǎng)t刊登在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine），公布了retatrutide對(duì)脂肪肝的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

Survodutide

Survodutide是 GLP-1加昇糖素（glucagon, GCG）的受體促效劑，除了降低食慾外，還可直接影響肝臟的能量消耗。研究對(duì)象為代謝相關(guān)脂肪性肝炎和輕度至重度肝纖維化病人，在治療48周後，survodutide組中43%～62%的受試者脂肪性肝炎有顯著改善、肝臟脂肪含量減少30%以上的比率高達(dá)57%～67%、肝纖維化程度改善的比率在survodutide組有34%～36%，皆?xún)?yōu)於對(duì)照組。

Trizepatide

Trizepatide為GLP-1加胃抑素（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）的受體促效劑。研究對(duì)象為代謝相關(guān)脂肪性肝炎和中度或重度肝纖維化的患者，在治療52周後，脂肪性肝炎改善的比率為44%～62%、肝纖維化程度改善的比率為51～55%，比安慰劑更能改善代謝相關(guān)脂肪性肝炎 。

Retatrutide

Retatrutide是新型三效合一的減重藥物，是可作用於GLP-1、GIP、glucagon的促效劑，所以可以視為更進(jìn)階的候選藥物。之前研究顯示最高可以減掉1/4的體重，最近發(fā)表的研究顯示脂肪肝的改善效果也很不錯(cuò)，研究對(duì)象在治療24周後，與原本肝臟的脂肪累積量比較，平均減少42.9%～82.4%；27%～86%的參與者肝臟脂肪累積量<5%，回復(fù)正常狀態(tài)。此研究進(jìn)行了48周，發(fā)現(xiàn)對(duì)於脂肪肝的改善，仍維持著顯著的效果。

Efinopegdutide

目前還有許多針對(duì)脂肪肝之藥物臨床試驗(yàn)如火如荼進(jìn)行中，例如efinopegdutide，也是GLP-1加昇糖素的受體雙重促效劑，在第二期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)脂肪肝的改善較FDA已核準(zhǔn)的「瘦瘦針」semaglutide（1毫克）有更優(yōu)異的效果。受試者治療24周後，使用efinopegdutide的人肝臟脂肪含量平均下降72.7%。

Ｑ4：使用瘦瘦針有哪些副作用？

瘦瘦針為腸泌素類(lèi)藥物，主要作用機(jī)制是促進(jìn)胰島素分泌、抑制昇糖素、減緩胃排空及抑制食慾。腸泌素可能會(huì)引起腸胃道不適，包括噁心、嘔吐等，其實(shí)並不少見(jiàn)。重點(diǎn)分享根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，約4～27%的人剛開(kāi)始會(huì)有噁心、嘔吐的副作用，嚴(yán)重程度不一，但通常人體會(huì)逐漸耐受。醫(yī)師在開(kāi)立處方時(shí)，一般也會(huì)從較低劑量開(kāi)始，逐步增加劑量，以減少副作用的發(fā)生。因瘦瘦針為醫(yī)師處方用藥，建議有需要的民眾仍須至醫(yī)療院所，由醫(yī)師評(píng)估後開(kāi)立。

另外，2024年7月哈佛大學(xué)的團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜誌眼科學(xué)》（JAMA Ophthalmology）的研究指出，瘦瘦針（semaglutide）可能與非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）相關(guān)，會(huì)使供應(yīng)視神經(jīng)血液的動(dòng)脈被阻塞，導(dǎo)致視神經(jīng)缺氧、受損，甚至導(dǎo)致失明。重點(diǎn)分享研究發(fā)現(xiàn)使用semaglutide的患者發(fā)生NAION的比率比未使用者高出4倍～7倍，不過(guò)該研究為回溯性研究，無(wú)法驗(yàn)證因果關(guān)係，仍須進(jìn)行更多大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

Ｑ５：如何消除脂肪肝？目前國(guó)、內(nèi)外最新的治療指引為何？

今年國(guó)、內(nèi)外醫(yī)學(xué)會(huì)接連更新代謝性脂肪肝的指引，意味著脂肪肝與許多代謝相關(guān)疾病息息相關(guān)，已成為全球重要的健康問(wèn)題。歐洲肝病醫(yī)學(xué)會(huì)於2024年6月發(fā)布最新的脂肪肝治療指引，重點(diǎn)節(jié)錄如下：

過(guò)去為與酒精引起的脂肪肝區(qū)隔，而將一般常見(jiàn)的脂肪肝稱(chēng)為「非酒精性脂肪肝」。歐洲肝病醫(yī)學(xué)會(huì)於新指引確定以「代謝性脂肪肝病」（metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD）取代「非酒精性脂肪肝」，這個(gè)改變反應(yīng)了脂肪肝與肥胖、糖尿病、心血管疾病等代謝疾病有類(lèi)似的病理生理機(jī)制。

代謝性脂肪肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為存在「肝臟脂肪變性」，並加上以下5項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因子其中之一：

代謝性脂肪肝如何診斷？

若有代謝性脂肪肝病的成人，應(yīng)先使用FIB-4來(lái)進(jìn)行評(píng)分，若懷疑有肝纖維化可能，則可利用影像技術(shù)，如超音波與Fibroscan來(lái)進(jìn)一步診斷。而臨床醫(yī)師也應(yīng)同步評(píng)估心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與其他可能的相關(guān)合併癥，如第2型糖尿病、高血壓、高血脂、腎臟病、睡眠呼吸中止癥、多囊性卵巢癥候群。

過(guò)去沒(méi)有可以治療代謝性脂肪肝炎的藥物，不過(guò)2024年3月美國(guó)食品藥物管理局首度核準(zhǔn)一款用於脂肪肝的口服藥「Rezdiffra（resmetirom）」，這是一種甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor）的部分活化劑；Rezdiffra在肝臟中活化此受體，可減少肝臟脂肪累積，適用於患有中度至重度肝纖維化的成人代謝性脂肪肝炎，是目前唯一有助於改善肝臟發(fā)炎及纖維化的藥物。另有多種「瘦瘦針」藥物用來(lái)治療代謝性脂肪肝炎的效果也備受矚目，仍在臨床試驗(yàn)中。

逆轉(zhuǎn)脂肪肝減重是關(guān)鍵

在非藥物治療方面，2024年的新指引特別強(qiáng)調(diào)透過(guò)飲食與行為治療來(lái)減輕體重，以減少對(duì)肝臟的損傷。體重過(guò)重的成人脂肪肝患者，減重5%能減少肝脂肪、減重7～10%可以改善脂肪肝炎，減重大於10%可以改善肝纖維化。

飲食方面，原則為低熱量、低碳水化合物、低脂的飲食，其中重點(diǎn)分享地中海飲食模式有助降低脂肪肝與心血管疾??；此外，也需限制加工食品、含糖飲料等。運(yùn)動(dòng)方面，每周至少150分鐘中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，或是至少75分鐘高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)。

而臺(tái)灣在過(guò)去兩年由臺(tái)灣肝臟研究學(xué)會(huì)、中華民國(guó)心臟學(xué)會(huì)召集多位肝膽腸胃科與心臟科醫(yī)師共同發(fā)表了跨科別的共識(shí)，強(qiáng)調(diào)脂肪肝與心血管疾病的相關(guān)性，因此需要「心肝共治」。重點(diǎn)包括透過(guò)非侵入性的檢查來(lái)辨識(shí)脂肪肝病與肝纖維化的程度，強(qiáng)調(diào)非藥物的治療方法，如減輕體重、改變生活方式等的重要性。臺(tái)灣的共識(shí)則更強(qiáng)調(diào)脂肪肝病人需要進(jìn)行心血管的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理，高風(fēng)險(xiǎn)的病人需轉(zhuǎn)診給心臟科醫(yī)師共同照護(hù)，民眾也應(yīng)及早改變不健康的生活型態(tài)，才能同時(shí)照顧好自己的「心肝寶貝」。

撰稿／好心肝門(mén)診中心家庭醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師、臺(tái)大醫(yī)院家庭醫(yī)學(xué)部兼任主治醫(yī)師楊佳容

*文章內(nèi)容轉(zhuǎn)載自肝病防治學(xué)術(shù)基金會(huì)好心肝雜誌108期、編輯／邱玉珍、圖／何宜庭