首頁資訊葉定偉教授：從科普到學術前沿，一文總結最全面的腎癌知識

葉定偉教授：從科普到學術前沿，一文總結最全面的腎癌知識

來源：泰然健康網時間：2024年12月13日 20:09

核心提示：今年世界腎臟日的主題是：全球每個人的腎臟健康——人人可享、處處可及，從預防到診治。腎癌是泌尿系統排名第3的惡性腫瘤，其死亡率卻排在前列腺癌和膀胱癌之前，位居泌尿系3大惡性腫瘤之首。

　　今年世界腎臟日的主題是：全球每個人的腎臟健康——人人可享、處處可及，從預防到診治。腎癌是泌尿系統排名第3的惡性腫瘤，其死亡率卻排在前列腺癌和膀胱癌之前，位居泌尿系3大惡性腫瘤之首。

　　腎癌是泌尿系統排名第3的惡性腫瘤，其死亡率卻是泌尿系三種常見腫瘤中最高的。大眾對腎癌知識的知曉程度遠不及前列腺癌和膀胱癌。并且，我國腎癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢。根據最新的2018年的癌癥統計數據，我國腎癌發(fā)病人數年增長率超過7%，而這一數值在10年前僅3%。

　　醫(yī)學界特邀復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院黨委副書記、泌尿外科葉定偉教授分別從大眾科普和專業(yè)前沿角度，全面介紹腎癌知識，撕開這一腎臟沉默殺手的面紗。

　　腎癌篩查預防篇

　　? 腎癌有篩查指南嗎？

　　腎癌暫無統一的篩查指南。

　　? 哪些人群需要盡早篩查？

　　腎癌發(fā)病率不算高，僅有肺癌的1/5，真正能夠通過大規(guī)模篩查發(fā)現的腎癌并不多，如篩查10萬名普通人約能發(fā)現不到10例腎腫瘤。所以篩查的主要注意力集中在腎癌高危人群，也就是所謂“目標人群”，包括：

　　患有VHL或其他家族性腎癌綜合征的患者及其直系親屬；

　　終末期腎功能衰竭的患者通常會伴有囊腫（腎臟內的液性空腔），其中有1％患者將最終形成腎癌；

　　患有結節(jié)性硬化的患者，這是一種綜合征，會導致皮膚良性損害，造成大腦血管損害并引起癲癇或智力減退，腎臟良性血管病變（血管平滑肌脂肪瘤），以及腎癌。

　　這些患者應該每年定期進行超聲和CT檢查，保證他們的健康和較高的生活質量。

　　? 腎癌和遺傳相關嗎？

　　遺傳性腎癌也被認為是家族性腎癌，因為它們在家族中傳播。但事實上僅有3％～4％的腎癌是家族性的，余下的腎癌被認為是散發(fā)的。散發(fā)是指那些沒有腎癌家族史的患者，他們的癌癥以一種不可預知的方式發(fā)生和生長。

　　調查發(fā)現有些腎癌有家族患病的傾向，如兄弟二人都患上腎癌，或一個家族中有3～5人先后患上腎癌。某些遺傳性疾病如結節(jié)性硬化癥、多發(fā)性神經纖維瘤等可合并腎細胞癌；有視網膜血管瘤家族性腎癌，可為多病灶癌或囊腫內癌，VHL基因突變也是腎癌發(fā)病的原因之一。

　　? 補充保健品等可以預防腎癌嗎？

　　保健品市場良莠不齊，補充保健品切忌盲目跟風，保持良好的飲食生活習慣，絕大部分人日常攝入的營養(yǎng)物質已足夠，沒必要過多補充保健品，以免造成營養(yǎng)過?；蛘咂渌麊栴}。

　　20％和30％的腎癌分別歸因于煙草和肥胖。高脂和高蛋白飲食也可以增加腎癌的風險，相反，大量攝入水果和蔬菜則可以降低這一風險。還沒有研究證實日常攝入維生素可以降低腎癌風險，所以我們還不知道維生素是否能起到預防作用。

　　盡管總體人群的腎癌發(fā)病率可以通過健康的生活方式來降低，但絕大多數散發(fā)性腎癌仍是不可避免要發(fā)生的，這是人口老齡化的必然結果。

　　腎癌診斷篇

　　? 腎臟發(fā)現的占位都是腎癌嗎？

　　腎腫瘤分良、惡性兩大類。

　　良性腫瘤主要包括：腎血管平滑肌脂肪瘤（錯構瘤）、腎皮質腺瘤、腎球旁細胞瘤、纖維瘤、平滑肌瘤等；

　　惡性腫瘤主要包括：來源于上皮組織的腎細胞癌和腎盂尿路上皮癌；來源于間葉組織的纖維肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤；來源于胚胎組織的腎母細胞瘤、胚胎癌等。

　　大量的資料顯示腎臟惡性腫瘤占所有腎腫瘤的96%～98%，而其中又以腎癌為主，約占90%，其余10%中又以腎盂癌最多見。有些良性腫瘤很難與惡性腫瘤相鑒別，需要有經驗的腫瘤?？漆t(yī)生診治。

　　? 腎癌的常見癥狀有哪些？

　　經典腎癌“三聯征”：血尿、腹痛、腹塊，僅6%~7%患者會出現。

　　其他癥狀（全身表現）：體重減輕、發(fā)熱、盜汗、胃納減退、乏力、下肢浮腫等惡性腫瘤常見癥狀。

　　癌癥轉移引起的癥狀，如肺轉移引起慢性咳嗽、骨轉移引起骨痛、肝轉移引起黃疸等。

　　副癌綜合征：就是字面意思，由腎癌產生并分泌的蛋白質進入血液導致可能發(fā)生的癥狀：

　　高鈣血癥

　　紅細胞增多

　　糖尿病

　　高血壓

　　不伴有肝轉移的肝功能受損（Stauffer綜合征）。

　　腎癌早期無明顯臨床癥狀，上述所有癥狀和體征大多提示腎癌已發(fā)展較為嚴重，治療相對來說更為復雜。

　　? 如何及早診斷腎癌？

　　腎癌患者常常有這樣的疑問，他們身上的腫瘤能否被早期發(fā)現呢？對于特定的腫瘤，醫(yī)生可以通過特定的篩查方式早期發(fā)現、早期診斷，腎癌也不例外。一項理想的篩查試驗需要滿足條件：簡單、經濟、高度精確以及廣泛可行。

　　超聲可發(fā)現早期腎臟腫瘤，具有無創(chuàng)性、價格低、準確性高等優(yōu)點，是目前篩查最主要方法，超聲甚至可發(fā)現直徑1cm的小腫瘤。常規(guī)體檢影像學檢查發(fā)現的腎癌有超70%是早期，可手術得到根治。當今醫(yī)療水平下，我建議每年至少進行一次內臟超聲檢查，有利于盡早地發(fā)現腎臟以及其他臟器的腫瘤，既經濟方便又沒痛苦。

　　腎癌治療篇

　　? 腎癌的常見治療方法有哪些？

　　基于腎癌的病理分期和患者總體身體狀況，可考慮采用一種或數種治療手段，進行單獨治療或聯合治療：

　　手術；

　　免疫治療

　　分子靶向治療；

　　放療，能量消融治療等。

　　? 腎癌患者都可以手術嗎？

　　手術是腎癌治療的根本方法。尤其是局限性病變的患者，手術可治愈大部分患者使他們長期生存。對于局部晚期的病人，常常需要多形式治療的組合，手術之外，還要予系統性治療，以減少復發(fā)風險。對于遠處轉移或者完全失去手術機會的晚期腎癌患者，在盡可能行腎臟原發(fā)腫瘤切除術后再聯合全身系統性治療。放療可減輕因腫瘤對正常組織局部壓迫產生的癥狀。

　　? 手術后一定要化療嗎？不化療是不是就表示不會復發(fā)？

　　腎癌對化療不敏感，對化療藥物具有天生的耐藥性。幾乎所有的化療藥都曾被用來治療腎癌，但沒有一個特別有效。有效率超過10%的也只有5-氟尿嘧啶、吉西他濱和多柔比星。

　　手術后，醫(yī)生將會針對腫瘤的復發(fā)轉移給您一些建議。即使是很早期的腎癌，也不能排除腫瘤復發(fā)的可能。通過量表和公式，醫(yī)生會評估每個患者術后的復發(fā)風險，如果處于中高風險，復發(fā)的幾率就相對比較高，可能就需要進行輔助治療。通常在根治性手術之后，為降低復發(fā)的幾率而采取的預防性治療，都可稱為輔助治療。臨床應用的輔助治療包括細胞因子治療、靶向治療、新型免疫治療等。

　　? 術后病理報告顯示有部分淋巴結轉移，是不是就是沒有切干凈？

　　局部淋巴結轉移屬于局部晚期病例，所謂局部晚期主要是指尚未發(fā)生遠處轉移，但原發(fā)腫瘤局部發(fā)展嚴重，已經侵犯了腎周脂肪、淋巴結、大靜脈以及鄰近臟器。對于這些患者首要的任務是安全的切除所有可見的腫瘤。例如患者有淋巴結轉移，則需要保證安全前提下盡可能清掃所有轉移的淋巴結。局部晚期的患者最擔心的是腫瘤復發(fā)，中危人群5年內復發(fā)率為20%，而高危人群的復發(fā)率則高達70%。

　　? 手術后如果復發(fā)了就意味著無法根治了嗎？一定還會復發(fā)嗎？

　　腎臟局部復發(fā)的病灶比較局限可完整切除還是可以達到根治水平，如果局部病灶非常廣泛無法做到完整切除或在遠離腎臟的其他器官/部位已經存在一個或多個轉移灶，手術已經達不到根治的目的。

　　許多患者對術后復發(fā)轉移難以接受，他們認為：術前影像檢查未發(fā)現轉移，手術完整切除了腫瘤，為何會復發(fā)轉移。原因是腎癌細胞在術前可能就已經隨血流和淋巴系統潛伏到身體其他器官。數月或數年后，這些看不見的癌細胞生長增大導致疾病復發(fā)，這就是“微轉移”。微轉移是腫瘤復發(fā)的主要原因之一。

　　腎癌最常見的轉移部位是肺，其他還有肝、淋巴結、腎上腺、骨和腦等，因此常規(guī)復查肺和腹部至關重要。由于肉眼、手術探查及影像學檢查都無法發(fā)現微轉移，使微轉移的評估很困難，只能通過術后嚴密隨訪。腎癌復發(fā)可能在術后數十年，但多數在1~3年，因此最初醫(yī)生會安排比較嚴密的隨訪，后期逐漸延長。隨訪5年以上未復發(fā)，復發(fā)風險就較低了，但并非降到零，依舊不能掉以輕心。

　　? 腎癌患者怎么吃比較健康？

　　腎癌術后康復和保養(yǎng)也非常重要，如果進行得合理適當，能夠有效提高患者的體質和免疫力，這對預防腫瘤復發(fā)具有重要意義。同時腎癌患者在術后還需要保護腎臟功能。

　　食物的多樣性：吃多種蔬菜、水果和粗加工的主食，以植物性食物為主。

　　維持適宜的體重，避免體重過輕或過重。

　　保持適宜的體力活動，積極參加適宜的體育活動。

　　嚴格戒煙，建議不要飲酒。

　　每天紅肉（指牛、羊、豬肉及其制品）的攝入量在80g以下，盡可能選擇禽肉和魚肉；減少豆制品（豆腐等）攝入。

　　限制動物脂肪攝入，選擇植物油也要限量，總脂肪和油供能占總能量的15%～30% 。

　　飲食宜淡不宜咸，每天用鹽不要超過6g；并限制糖分的攝入。

　　不吃霉變和變質的食物。烹調魚、肉時溫度不要太高，不吃燒焦的食物，不吃烤肉和腌臘的食物。

　　對食物添加劑、農藥及其殘留物和其他的化學污染物，要監(jiān)測其安全限量。

　　避免使用腎毒性藥物：如非甾體類抗炎藥，某些抗生素等。

　　積極監(jiān)測、控制血壓在正常范圍；控制血糖正常。

　　進階版：學術篇

　　腎癌是一種具有遺傳傾向的惡性腫瘤，以往我們認為遺傳性腎癌的發(fā)生率大約在3%~5%之間。但是隨著基因檢測技術的發(fā)展及人們對于遺傳性疾病的新認識，遺傳性腎癌的發(fā)生率很可能被低估了。第二代測序技術（NGS）在泌尿系統腫瘤的診療中已逐步成為重要的一環(huán)，其所涉及的范圍囊括了診斷、預測預后、治療及遺傳咨詢等方方面面?；驒z測是否能發(fā)現更多遺傳性疾??？基因檢測是否能改變患者后續(xù)的治療？

　　大部分腎細胞癌是散發(fā)性的，然而有5%~8%的腎細胞癌具有家族遺傳背景。年輕患者中，超過10%的腎癌具有家族遺傳背景。這些遺傳性腎癌的患者一部分具有典型的遺傳性綜合征的臨床表現，另一部分患者的臨床表現不典型或者不明確甚至不為人所熟知。

　　沒有腎外綜合征表現的遺傳性腎癌所占比例<20%，但是他們往往也具有相關的基因突變，只能通過基因檢測進行診斷。近期一篇文獻提示，CDKN2B突變存在于5%的無腎外綜合征表現的遺傳性腎癌患者中。此類發(fā)現提示，可能更多的遺傳性腎癌由于不存在腎外典型表現而被忽視，具有遺傳傾向的腎癌可能不限于現在已知的遺傳性腎臟腫瘤。

　　二代基因測序技術興起以前，醫(yī)生主要通過明確的家族史或者臨床表現來進行遺傳篩查，因此遺傳性腎癌在所有腎癌中的比例可能被低估。通過基因檢測我們可能可以發(fā)現更多潛在的遺傳性疾病甚至新的遺傳性相關的突變基因。

　　在免疫治療方面，一些指標例如腫瘤突變負荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）等可能具有一定的預測意義。有研究提示PBRM1基因可以作為腎癌的免疫治療療效的生物標記物，具有一定的提示作用。FH基因突變相關的腎癌、XP11.2相關腎癌因其惡性程度高，進展快需要醫(yī)生進行更快、更強的干預，這些基因突變相關的腎癌的治療方法都是不一樣的。

　　基因檢測結果用于腎癌靶向治療的研究層出不窮，但是鮮有重大發(fā)現。BRCA1/2突變在腎癌中比較少見，但是若是發(fā)現此類突變，提示PARP抑制劑可能具有一定療效。而更多的生物標記物正在探索當中。

　　受體酪氨酸激酶抑制劑和mTOR抑制劑為中晚期腎癌的全身治療帶來希望，目前臨床常用的方案是什么？有何研究進展？

　　自2005年，美國FDA批準索拉非尼用于晚期腎癌的一線治療以來，有數十種靶向藥物先后被批準用于晚期腎癌的一線或序貫治療，主要分為兩個大類，即受體酪氨酸激酶抑制劑和mTOR抑制劑。

　　對于晚期腎癌治療選擇來講最重要的應該是分層而治，不管是2002年初制定的MSKCC評分體系，還是2009年依據國際轉移性腎細胞癌聯合數據庫建立的IMDC評分體系，都將晚期腎癌分層為低中高危三組人群。這兩個預后模型已經經過大量研究數據驗證，就目前來講IMDC評分在后靶向治療時代應用范圍更廣。

　　不管是2019 歐洲泌尿外科協會（EAU）或者2019美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南目前低危組患者一線推薦培唑帕尼、舒尼替尼；而中高?；颊咭痪€推薦卡博替尼、舒尼替尼或培唑帕尼。

　　今年剛結束的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會（ASCO-GU）上帶來了一些靶向治療新的進展。眾所周知，腎癌VHL基因突變致使缺氧誘導因子HIF-2ɑ信號過度激活促進腫瘤細胞增殖和血管新生是腎癌靶向治療的關鍵分子基礎，抑制依賴的靶向治療都是針對其下游靶基因，對于HIF-2ɑ這個關鍵核心缺乏有效抑制劑。

　　經過多年尋找，終見曙光，MK-6482（PT2977），作為第一個用于臨床研究的HIF-2ɑ在本次大會上公布了初步研究結果。一項I/II期臨床研究納入了55名晚期腎透明細胞癌患者，患者全部接受過1線及以上的治療，62%接受了3線及以上治療，73%接受過免疫治療，基本都屬于末線患者。初期結果是可喜的：中位無進展生存（PFS）11個月；亞組分析中預后較好的患者PFS有16.5個月，且耐受性尚可；另外，在末線患者中能獲得24%的客觀緩解率（ORR）和80%的疾病控制率（DCR）實屬不易。

　　近年來免疫治療近趨白熱化的研究狀態(tài)，免疫治療在晚期腎癌治療上也取得了一定進展，如KEYNOTE-426、CheckMate 214研究、JAVELIN Renal101研究和IMmotion 151研究，對臨床實踐有何指導意義？

　　腎癌免疫治療領域近年來也是捷報頻傳，不管是最先報道的CheckMate 214還是緊隨其后的KEYNOTE-426、IMmotion 151和JAVELIN Renal 101等研究。

　　2018年基于CheckMate 214試驗結果，FDA批準了Nivolumab+Ipilimumab用于晚期腎癌的一線治療。隨后2019 ASCO-GU公布的長期隨訪數據顯示在中高?；颊咧忻庖呗摵现委熃M較舒尼替尼組有更好的OS（NR vs 26個月）和ORR（42% vs 27%）），而低危患者OS無顯著差異，因此2019 NCCN和EAU指南推薦用于中高?；颊摺?/p>

　　另外，基于同年公布的KEYNOTE-426研究結果，美國FDA批準了Pembrolizumab聯合阿昔替尼用于一線治療晚期腎癌，對比舒尼替尼聯合治療組具有更好的12個月生存率（89.9% vs 78.3）、中位PFS（15.1個月 vs 11.1個月）和ORR（59.3% vs 35.7%）。

　　IMmotion 151和JAVELIN Renal 101研究，以及2020 ASCO-GU最新公布的Sitravatinib聯合Nivolumab治療抗血管生成治療失敗腎癌的I/II期研究統一揭示了免疫聯合靶向治療潛在優(yōu)勢。

　　雖然國內目前尚未批準免疫檢查點抑制劑應用于晚期腎癌的治療，但綜合現有免疫治療相關臨床研究提示我們，中高?；颊呙庖邫z查點抑制劑聯合治療效果可能更好，而低?；颊哌€是建議抗血管生成靶向治療為主。此外，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成靶向藥物治療未來也是一種趨勢。

　　去年EUA年會上，葉教授帶領的復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科團隊根據2120名腎癌患者近十年的臨床隨訪數據，分析各stage亞組的預后情況，提出第8版AJCC腎癌分期的改進方案，這一方案對臨床實踐意義是什么？對目前中晚期腎癌的治療有哪些指導意義？

　　第一，這一方案的臨床意義是新的分期系統相對于老版的分期系統，更加精確地把不同預后的腎癌患者區(qū)別開。經過微調整的分期系統，可以提供更加精確的預后預測，更好地區(qū)分了高危和低危的腎癌患者群體。僅僅一點改變就提高了AJCC的stage分期系統的預后預測能力。腎癌的精準治療需要準確的分期作為后期治療選擇的依據?；颊哳A后的精確預測對腎癌患者，尤其是高危患者的后續(xù)治療有著至關重要的作用。因此我們推出的新分期系統有著很高的臨床意義。

　　第二，中晚期腎癌患者需不需要進一步的靶向治療，如何選擇合適的群體是臨床面臨的重要問題。我們新的分期系統，可見更加準確地尋找出預后較差的高危腎癌患者，這些患者需要及時的靶向治療或者免疫治療。而原來的分期系統里納入的高?；颊?，實際上有一部分預后是相當好的，在我們新的分期系統里被劃入到了低風險組中，這部分患者可以隨訪也可以根據自身條件選擇是否盡早開展靶向治療。這對腎癌的個體化治療是甚為重要的，可以避免過度治療，減少患者經濟負擔，降低不必要的醫(yī)保支出，是很有意義的一項工作。

　　去年EUA年會上，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院團隊集體亮相，為國際泌尿學同道帶來了10項腫瘤學相關研究。其中腎癌、膀胱癌及前列腺癌三大領域的研究，已居業(yè)內翹楚，請教葉教授您所帶領的復旦團隊如何做到的？“復旦模式”能否分享給更多同道？

　　學術研究不單純是為了發(fā)表文章，而是要以解決臨床問題為出發(fā)點。我們中心以厚積薄發(fā)的臨床經驗積累，深入臨床發(fā)現問題來指導科研工作開展，形成科研成果轉化服務于臨床工作這樣的閉環(huán)，才是科學研究真正的意義所在。優(yōu)秀的臨床科研工作者需要具備“科學精神”：以不畏浮云遮望眼的態(tài)度去鉆研和學習，不急不躁，不驕不餒，腳踏實地，虛心求教，一步一個腳印走。此外，最重要的還是誠信，這是必須死守的底線。

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