近十年來，全球孤兒藥發(fā)展如火如荼。根據(jù)罕見病定義，歐盟大概有3000萬罕見病患者，美國(guó)大概有2500-3000萬罕見病患者，而中國(guó)罕見病患者可達(dá)數(shù)千萬。據(jù)BCG測(cè)算，2020年全球罕見病市場(chǎng)規(guī)模約為4100億元，中國(guó)市場(chǎng)約30-50億元，成長(zhǎng)潛力巨大。全球已知7000多種罕見病中，僅有不到5%存在有效治療方法?！兜谝慌币姴∧夸洝返?21種罕見病中，僅有60%有藥可治，所以罕見病領(lǐng)域存在大量未被滿足的臨床需求。

為滿足患者用藥可及性，F(xiàn)DA不斷加大罕見病藥物審批力度。2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)20款孤兒藥（表1）、2021年批準(zhǔn)35款、2020年批準(zhǔn)32款，三年間FDA共批準(zhǔn)87款孤兒藥，比2017-2019年期間增加了19.2%（圖1）。

表1.FDA 2022年批準(zhǔn)的孤兒藥品種

圖1.FDA歷年獲批孤兒藥數(shù)量 來源：公開資料整理

數(shù)據(jù)顯示，2010年至2022年上半年，在獲批的孤兒藥中，適應(yīng)癥最多的疾病是腫瘤（30%）、其次是感染類藥物（14%）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物（13%），同期內(nèi)所有獲批新藥中，孤兒藥在腫瘤藥、感染類藥物及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的占比分別為67%、28%和24%（圖2）。

圖2. FDA批準(zhǔn)的新藥適應(yīng)癥中孤兒藥占比 來源：Bioorganic & Medicinal Chemistry

2010年至2022年上半年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的孤兒藥中有29%屬于生物制劑（BLA）,71%屬于新分子實(shí)體（NME），其中48%屬于first-in-class藥物（FIC）(圖3)。

圖3. FDA批準(zhǔn)的孤兒藥中BLA、FIC占比 來源：Bioorganic & Medicinal Chemistry

從市場(chǎng)角度分析，罕見病藥物前景廣闊。據(jù)2019 Orphan Drug Report，在美國(guó)近些年TOP100藥物的平均花費(fèi)中，罕見病藥物是非罕見病藥物的5倍，這主要由于罕見病藥物研發(fā)成本高所以藥價(jià)昂貴。部分孤兒藥單個(gè)品種年銷售額已突破十億大關(guān)，如2021年全球暢銷藥品TOP100中，有26款藥物適應(yīng)癥都是罕見病，年銷售額均超18億美元，其中專用于囊性纖維化的Trikafta 2021年全球銷售高達(dá)57億美元，期待未來孤兒藥單個(gè)品種有望實(shí)現(xiàn)百億年均營(yíng)收。

由于80%的罕見病多為單基因遺傳病，罕見病的基因療法近些年嶄露頭角，引發(fā)全球關(guān)注，這從2022年FDA批準(zhǔn)情況上可見一斑，去年FDA批準(zhǔn)的基因治療有4款，其中3款均為罕見病療法：Zynteglo（定價(jià)280萬美元）是治療β-地中海貧血的罕見病藥物，也是一次性基因療法，通過慢病毒載體將β-珠蛋白基因?qū)氲交颊咦陨淼脑煅杉?xì)胞中，幫助患者恢復(fù)紅細(xì)胞功能；Skysona（定價(jià)300萬美元）是治療早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的罕見病藥物，利用一次性造血干細(xì)胞慢病毒體外治療的基因技術(shù)，使得患者恢復(fù)ALD蛋白生產(chǎn)功能；Hemgenix（定價(jià)350萬美元）是第三款針對(duì)罕見病的基因療法藥物，利用AAV5載體遞送表達(dá)凝血因子IX Padua變體的轉(zhuǎn)基因，使變體能在更低的表達(dá)水平完成正常凝血功能，具有一次給藥長(zhǎng)期有效的優(yōu)勢(shì)。

罕見病基因治療在2022年接連取得重大成績(jī)，也是基因技術(shù)蟄伏多年必然爆發(fā)的結(jié)果。2016年至2019年之間，全球針對(duì)遺傳性罕見病的基因療法研究逐步升溫，其中僅針對(duì)眼部疾病的臨床試驗(yàn)數(shù)量就上升了200%以上。截至目前，正在開發(fā)中的罕見病基因治療藥物適應(yīng)癥越發(fā)廣泛，囊括血液、內(nèi)分泌代謝、免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多疾病領(lǐng)域。

鑒于基因療法具有無需考慮蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)、機(jī)制明確、可通過單次或多次給藥高效地長(zhǎng)期表達(dá)或沉默目標(biāo)基因、用藥依從性高等諸多優(yōu)勢(shì)，預(yù)測(cè)罕見病或?qū)⒊蔀榛蛑委煹南乱煌黄瓶凇?/p>

除了基因療法融入罕見病治療外，AI前沿技術(shù)也應(yīng)用于孤兒藥研發(fā)中。目前全球AI藥物研發(fā)管線中罕見病等遺傳疾病藥物占比12%，僅次于癌癥研究。2022年全球獲批在研AI罕見病藥物管線如表2所示，可見全球AI制藥企業(yè)已將罕見病作為重要研究目標(biāo)，搶先發(fā)展該賽道。

表2. 2022年全球獲批的在研AI罕見病藥物管線

來源: CDE及Clincal Trials

雖然罕見病日益得到全球廣泛關(guān)注，但當(dāng)下仍有大量罕見病依然缺乏有效治療藥物，而上市藥物價(jià)格高昂，使得患者及普通家庭難以負(fù)擔(dān)。面對(duì)該棘手難題，希望全球醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步的同時(shí)，政策與資本等多方力量攜手合作，共同突破罕見病治療瓶頸，及早造福更多患者。

參考文獻(xiàn)：

1、西南證券-醫(yī)藥行業(yè)專題報(bào)告：曙光已至，關(guān)注罕見病孤兒藥投資機(jī)會(huì)，20230404

2、浙商證券-醫(yī)藥行業(yè)AI+藥篩專題報(bào)告：“快”AI與“慢”藥篩，20230428

3、沙利文&病痛挑戰(zhàn)基金會(huì)-2023中國(guó)罕見病行業(yè)趨勢(shì)觀察報(bào)告，20230302-

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