在與抗腫瘤斗爭(zhēng)中，抗癌藥物是重要武器。有效的抗癌藥物，可以通過(guò)不同的方式發(fā)揮作用，殺死腫瘤細(xì)胞，使腫瘤縮小、消失；或者使腫瘤得到控制，阻止其繼續(xù)生長(zhǎng)，使患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

同時(shí)，耐藥性也伴隨著癌癥治療，成為最大挑戰(zhàn)之一。耐藥性幾乎存在于所有類型的癌癥和所有抗癌藥物中，包括分子靶向治療、免疫治療和化療。

耐藥性也使患者從開(kāi)始治療有效的喜悅希望中，跌至治療無(wú)效、腫瘤發(fā)展的失望憂懼中，造成情緒上的大起大落，進(jìn)而對(duì)癌癥治療及預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

為什么會(huì)出現(xiàn)耐藥性？

耐藥性的產(chǎn)生，與多種因素有關(guān)，其中最重要的是基因突變?；蛲蛔儾粌H是癌癥發(fā)生與發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)力，也使得癌細(xì)胞通過(guò)不斷突變以夠更好地適應(yīng)環(huán)境。前些日子，一項(xiàng)發(fā)表于Science雜志的研究介紹，來(lái)自澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家證明，腫瘤在進(jìn)行化療時(shí)會(huì)累積DNA損傷，并會(huì)增加基因突變的概率，最終少部分腫瘤細(xì)胞會(huì)被篩選出來(lái)從而進(jìn)化出耐藥性?！?】

激素療法中，癌細(xì)胞使雌激素受體產(chǎn)生突變，導(dǎo)致激素藥物失效。

雌激素可以與乳腺癌細(xì)胞表面的雌激素受體相互作用，傳遞使癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)。而激素類藥物可以通過(guò)阻斷這種相互作用，或降低體內(nèi)雌激素水平，起到消滅或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

 但是，如果癌細(xì)胞使雌激素受體產(chǎn)生特定的突變，不再需要雌激素來(lái)向癌細(xì)胞發(fā)出分裂、生長(zhǎng)的信號(hào)時(shí)，就會(huì)對(duì)該激素類藥物產(chǎn)生耐藥性，激素類藥物將不再起作用。【2】

靶向藥導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)錯(cuò)誤率升高、基因組穩(wěn)定性下降

去年12月，一項(xiàng)發(fā)表于Science雜志的研究，揭示了靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或BRAF信號(hào)的藥物，會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性下降以及遺傳異質(zhì)性的升高，從而推動(dòng)癌細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。

該研究證實(shí)，靶向藥物治療觸發(fā)了癌細(xì)胞從高保真修復(fù)向易錯(cuò)性DNA損傷修復(fù)的轉(zhuǎn)變，從而潛在地增加了耐藥性突變發(fā)生的幾率?！?】

免疫療法的耐藥性有原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。

原發(fā)性耐藥，是指腫瘤對(duì)于免疫治療藥物，從一開(kāi)始就沒(méi)有響應(yīng)。出現(xiàn)這種耐藥性的可能的機(jī)制，包括自身免疫功能低下、腫瘤免疫原性降低、腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等。

獲得性耐藥，是指腫瘤一開(kāi)始對(duì)免疫治療是有響應(yīng)的，但是治療一段時(shí)間后，腫瘤耐藥，開(kāi)始復(fù)發(fā)或者進(jìn)展。這種耐藥性的可能的機(jī)制，包括腫瘤衍生出新的耐藥突變株及腫瘤微環(huán)境的變化等?！?】

產(chǎn)生耐藥有哪些表現(xiàn)？

目前判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)有兩條：

第一，原有的腫瘤病灶增大，且超過(guò)一定的范圍；

第二，出現(xiàn)新的腫瘤病灶。

兩條中出現(xiàn)任何一條均可判斷為耐藥。

需要注意的是，多數(shù)靶向藥物的作用體現(xiàn)在抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞是否死亡并不重要，整體表現(xiàn)可能是一個(gè)腫瘤大小的穩(wěn)定、無(wú)變化。因此，評(píng)估靶向藥是否耐藥，除了要根據(jù)腫瘤大小的變化，還要結(jié)合臨床表現(xiàn)、體能狀態(tài)、腫瘤標(biāo)志物和腫瘤代謝水平的改變等進(jìn)行綜合評(píng)估。

而免疫治療可能出現(xiàn)假性進(jìn)展、延遲反應(yīng)，這些現(xiàn)象是免疫治療本身帶來(lái)的，本質(zhì)是機(jī)體所激活的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的一種攻擊反應(yīng)。因此，免疫治療療效的評(píng)估在早期需要明確假性進(jìn)展、延遲反應(yīng)等情況，在4-6周后進(jìn)行檢查后再次評(píng)估，甚至循環(huán)反復(fù)評(píng)價(jià)，才能確定是否產(chǎn)生耐藥?！?】

出現(xiàn)耐藥性后怎么辦？

目前，應(yīng)對(duì)腫瘤耐藥性的主要方式包括使用另一種作用方式不同的抗癌藥物或采用聯(lián)合治療。以下著重介紹靶向治療和免疫治療耐藥后的應(yīng)對(duì)。

1.靶向治療耐藥后應(yīng)對(duì)措施【6】

根據(jù)耐藥程度，可分為緩慢耐藥、局部耐藥、完全耐藥三類。對(duì)于不同的耐藥情況，處理方式也不同。

（1）緩慢耐藥：

這類患者CT檢查病灶沒(méi)有增大，但是腫瘤指標(biāo)在升高。這時(shí)，患者可重新做基因檢測(cè)。若有突變則換藥，若沒(méi)突變，則繼續(xù)服藥，直到出現(xiàn)新的病灶或原病灶增大，再重新做耐藥基因檢測(cè)，以確定新的治療方案。

（2）部分耐藥：

例如，靶向藥治療后肺部病灶明顯縮小，咳嗽、咳痰癥狀也減輕，但復(fù)查CT卻出現(xiàn)了新的病灶，比如腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等。這種情況下，可繼續(xù)口服靶向藥，因?yàn)閷?duì)一些部位是有效的；同時(shí)，對(duì)于新出現(xiàn)的病灶做病理及基因檢測(cè)。若是腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移，可針對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部放療以達(dá)到控制目的。 

（3）全面耐藥：

患者的原發(fā)部位及轉(zhuǎn)移灶都出現(xiàn)腫瘤增大，腫瘤指標(biāo)升高，患者的癥狀和以前比明顯加重，同時(shí)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。這時(shí)說(shuō)明靶向藥已經(jīng)全面耐藥。需要重新做病理及基因檢測(cè)，明確耐藥基因。

2. 免疫治療耐藥后應(yīng)對(duì)措施【7】

（1）聯(lián)合放化療

研究發(fā)現(xiàn)，一些化療藥物可增強(qiáng)腫瘤免疫原性。而放療可調(diào)節(jié)腫瘤表型，增強(qiáng)抗原遞呈和腫瘤免疫原性，增加趨化因子釋放和招募效應(yīng)T細(xì)胞至免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，發(fā)揮協(xié)同免疫抗腫瘤作用。

科普：近年來(lái)，免疫治療+放療取得的優(yōu)異成果備受關(guān)注。中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)、胸部腫瘤放療科陳明教授說(shuō)：放射線照射腫瘤之后，可以產(chǎn)生新的抗原，可以增加抗原遞呈的效率和程度。所以放射線與免疫之間是一對(duì)天然的“搭檔”?！?】

（2）聯(lián)合靶向治療

免疫治療聯(lián)合靶向治療，不僅可以殺死腫瘤細(xì)胞，還能在腫瘤細(xì)胞、患者免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫效應(yīng)，聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同抗癌作用。

（3）聯(lián)合多種免疫療法

目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，得益于不同免疫療法耐藥機(jī)制的不同，一種免疫療法失敗后的腫瘤可對(duì)另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑做出應(yīng)答。

參考資料：

【1】2020-07-27BioArt《Science｜腫瘤如何進(jìn)化出耐藥性？》

【2】2020-11-20e藥環(huán)球《用的好好的抗癌藥，怎么突然就不管用了？》

【3】2019-12-20丁香學(xué)術(shù)《新發(fā)現(xiàn)！Science 揭示靶向療法導(dǎo)致癌細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生的根本原因！》

【4】2020-11-25BiG生物創(chuàng)新社《破解腫瘤免疫治療耐藥之道！》

2020-04-23中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤《免疫治療為什么會(huì)耐藥？針對(duì)耐藥該如何排兵布陣？》

【5】2020-11-22肺癌康復(fù)圈《耐藥了就一定要換藥嗎？這些研究告訴你答案！》

【6】10月5日中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤《為什么有人靶向藥一用好幾年，有人倆月就耐藥？一旦耐藥了腫么辦？》

【7】劉瑾，蔣海萍，俞雄飛，徐農(nóng).《惡性腫瘤免疫治療的耐藥機(jī)制》腫瘤學(xué)雜志 2018 年第24 卷第11 期

【8】2020-04-24醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道《陳明教授：放療聯(lián)合免疫，值得期待的小細(xì)胞肺癌新策略》

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