首頁資訊中國科大翁建平團隊發(fā)現抗瘧疾藥物減肥新功效

中國科大翁建平團隊發(fā)現抗瘧疾藥物減肥新功效

來源：泰然健康網時間：2025年05月20日 08:47

常山酮：從抗瘧藥物到減肥新希望

近年來，超重和肥胖已成為全球范圍內嚴重的健康問題，是導致心腦血管疾病、糖尿病、代謝功能紊亂相關脂肪性肝病（MASLD）和部分癌癥的重要危險因素。調查顯示，我國居民超重和肥胖形勢嚴峻，亟需加強干預。為倡導和推進文明健康生活方式，切實推動慢性病防治關口前移，國家衛(wèi)生健康委等16個部門聯合制定了《“體重管理年”活動實施方案》。方案特別指出“發(fā)揮中醫(yī)藥對體重管理的技術支撐作用”。最新研究表明，一種傳統抗瘧疾藥物常山堿的衍生物——常山酮（Halofuginone），或許能帶來肥胖治療新選擇！

中藥常山與常山酮

抗日戰(zhàn)爭期間，瘧疾泛濫，急需替代藥物?！爸袊匦幯芯克睉璩闪?，老一輩科學家們把目光聚焦到傳統抗瘧中藥常山（虎耳草科植物常山的根，學名Dichroa febrifuga Lour.，常山用于治療瘧疾引起的發(fā)熱已有約2000年多年的歷史），系統研究其抗瘧作用。后續(xù)研究發(fā)現常山堿（febrifugine），一種存在于常山的根和葉中的喹唑啉酮類生物堿，是常山的主要抗瘧活性成分。代表性的是張昌紹教授及其合作者趙承嘏教授團隊利用現代科學方法，對常山堿的抗瘧作用進行了系統研究，并通過實驗驗證其有效性，確立其作為抗瘧藥的潛力，這些研究先后發(fā)表于Science(1946)1,Nature(1948)2,Journal of the American Chemical Society(1948)3等期刊。這一系列來自我國科學家的研究闡明了常山抗瘧的藥效物質基礎，也為后續(xù)抗瘧藥物的開發(fā)提供了范例。但是，由于常山堿存在惡心、嘔吐等不良反應，其臨床開發(fā)受阻。之后，常山堿的鹵化衍生物，即常山酮被成功設計出來。與常山堿相比，常山酮的抗瘧活性更強且副作用更小，這一優(yōu)勢使得常山酮被美國FDA批準用于動物用抗寄生蟲藥物，并在I期和II期臨床試驗中用于治療艾滋病相關的卡波濟肉瘤和實體腫瘤等（www.clinicaltrials.gov）。機制研究發(fā)現，常山酮通過激活氨基酸饑餓反應抑制Th17細胞分化以及白細胞介素-17分泌，其機制是通過抑制人類脯氨酰-tRNA合成酶（ProRS）導致細胞內未負載tRNA的積累（Science, 2009）4。之后的晶體結構研究分析發(fā)現：常山酮是一種新型ATP依賴性抑制劑，可同時占據ProRS上的兩個不同底物結合位點（一個部分模擬結合狀態(tài)的脯氨酸，另一部分則模擬結合tRNA的3'末端）（Nature, 2013）5。然而，作為氨基酸饑餓的模擬藥物，常山酮是否可以用于肥胖及其并發(fā)癥的治療尚不完全清楚。

常山酮：不僅抗瘧，還能減重？

2025年3月27日，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部翁建平教授團隊聯合中國科學院深圳先進技術研究院John R Speakman院士團隊在《Science Advances》期刊發(fā)表了題為《The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotes weight loss by elevating GDF15 and FGF21》的研究論文。研究人員在前期小鼠實驗中意外發(fā)現常山酮可以安全減重，進一步在飲食誘導的肥胖動物模型（DIO）中研究其減重作用。研究發(fā)現：常山酮可通過增加生長分化因子15（GDF15）和成纖維細胞生長因子21（FGF21）來調節(jié)食欲和能量代謝，從而有效降低體重并改善代謝健康。GDF15被稱為“厭食因子”，通過作用于大腦中的 GFRAL 受體，減少食物攝入，從而達到減重目的。FGF21作為肝臟分泌的核心代謝激素，能夠促進能量消耗、增強胰島素敏感性，并在肝臟和脂肪組織中調節(jié)代謝。常山酮的作用機制正是通過提高內源性GDF15 和 FGF21 的水平，從而雙管齊下地減少食欲并增加能量消耗，達到顯著的體重管理效果（如下圖：一箭雙雕）。與GDF15 和 FGF21重組蛋白藥物相比，通過小分子藥物上調GDF15 和 FGF21 的水平具有良好的經濟性和患者順應性。

示意圖：常山酮通過上調GDF15和FGF21減輕體重。弓箭代表常山酮，雙雕分別代表GDF15和FGF21

在DIO小鼠模型中，研究人員觀察到：1.體重明顯下降；2.食物攝入減少（通過 GDF15 調控）；3.能量代謝增強（FGF21 促進脂肪燃燒）；4.胰島素敏感性改善。常山酮的這些代謝益處，通過不同性別的小鼠（雌性和雄性）、不同的給藥方式（口服和腹腔注射）、不同的動物模型（DIO小鼠，ob/ob小鼠，DIO小型豬）以及不同的飼養(yǎng)溫度（熱中性和常溫），都得到了證實。值得一提的是，2024年10月，英國MRC分子生物學實驗室Anne Bertolotti團隊在Journal of Cell Biology發(fā)表了題名為“Integrated stress response activator halofuginone protects mice from diabetes-like phenotypes”6的研究論文，也報道了每日口服常山酮可增加DIO小鼠的葡萄糖耐量，同時減輕體重、改善胰島素抵抗并降低血清胰島素水平。該獨立報道與本研究共同證實了常山酮一致的減重作用。

進一步的機制研究提示：常山酮通過整合應激反應上調GDF15和FGF21的表達與分泌。分別敲除GDF15和FGF21可以部分抵消常山酮介導的減重作用。常山酮作為EPRS1特異性的藥理性抑制劑發(fā)揮作用，不具備EPRS1抑制活性的MAZ陰性化合物則沒有減重效果，也不具備上調GDF15和FGF21的能力，提示EPRS1可能是常山酮減重的直接分子靶標。

上述結果表明，常山酮及其化學衍生物有望成為治療肥胖的潛在新藥，為肥胖及相關代謝疾病患者帶來福音。目前，研究團隊關于常山酮治療代謝性疾病及其泛血管并發(fā)癥的兩項專利已獲得授權（批準號：CN114288300B和CN114469956B）。盡管動物實驗結果令人興奮，但常山酮在人體試驗中的安全性和長期效果仍需進一步研究，特別是嘔吐、腹瀉等不良反應，可以考慮與止吐藥聯合使用得以克服。未來，臨床試驗將重點驗證其療效，并探索更精準的靶向給藥方式，以確保其在人體內的安全性和療效。從抗瘧疾到抗肥胖，常山酮的跨領域臨床前用途再次彰顯了傳統中藥傳承創(chuàng)新在現代藥物研發(fā)中的重要性與必要性。

中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部徐索文研究員、博士研究生劉正紅、博士后田甜和博士研究生趙玟淇為該論文的共同第一作者，翁建平教授、徐索文研究員和中國科學院深圳先進技術研究院John Roger Speakman院士為本論文的共同通訊作者。中國科學技術大學化學與材料科學學院劉世勇教授，陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院李旻典教授，澳大利亞昆士蘭大學Peter J. Little教授，澳大利亞格里菲斯大學Danielle Kamato教授，加拿大麥吉爾大學張嵩陽助理教授，加拿大麥克馬斯特大學王冬冬助理教授，德國馬普心肺研究所Stefan Offermanns院士等均給予了重要幫助。該工作還得到了來自中國科大，合肥工業(yè)大學，蘇州大學等多家機構多位教授的寶貴建議。該工作得到了科技部重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，中國科大附一院創(chuàng)新攻關團隊項目等資助。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3142

（生命科學與醫(yī)學部、科研部）