隨著我國經(jīng)濟社會的快速發(fā)展，應(yīng)對人口老齡化已成為今后一段時間我國的基本國情。老齡人口的健康給家庭醫(yī)療負擔與社會公共衛(wèi)生支出帶來巨大影響。近年來，人們逐漸意識到骨骼肌對于健康老齡化的重要性。作為人體四大組織之一，肌肉在機體運動和糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和肌肉力量或軀體功能下降被稱為肌少癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還與多種慢性疾病及惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。我國對于肌少癥的認識與研究起步較晚，因此，研究老年個體肌肉萎縮的病因和制定有效防治肌肉流失的干預(yù)措施，將有助于提高老年個體的生命質(zhì)量，加快實現(xiàn)“健康老齡化”。

近期，廣東省科學(xué)院微生物研究所、華南應(yīng)用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員團隊聯(lián)合中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所印遇龍院士團隊在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊上發(fā)表了題為“Dynamic Changes in Butyrate Levels Regulate Satellite Cell Homeostasis by Preventing Spontaneous Activation During Aging”的研究，該研究首次報道了腸道菌群可通過丁酸信號通路調(diào)控骨骼肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)及肌肉功能。該研究發(fā)現(xiàn)可為骨骼肌衰老的早期預(yù)防和干預(yù)提供新的干預(yù)靶點和預(yù)警方案（圖1）。

骨骼肌的生長發(fā)育和再生依賴于從胚胎發(fā)育中胚層形成的成體干細胞——肌衛(wèi)星細胞（satellite cells, SCs）。長期處于靜息狀態(tài)的衛(wèi)星細胞具有自我更新和高再生潛能，確保骨骼肌維持一個有活力的衛(wèi)星細胞池。當骨骼肌受到外部刺激或損傷后，靜息的衛(wèi)星細胞可被激活，進入細胞周期，增殖和分化，融合成肌管，進而參與肌肉修復(fù)。肌衛(wèi)星細胞功能的異常會導(dǎo)致骨骼肌再生缺陷和加速衰老。老齡骨骼肌中衛(wèi)星細胞的數(shù)量減少、增殖和成肌分化能力受損，進而導(dǎo)致肌肉損傷后的再生缺陷（圖2）。

圖2：衰老骨骼肌與衛(wèi)星細胞功能減退

腸道菌群在宿主的多種代謝、免疫、疾病等進程中都扮演了重要的角色。衰老與腸道菌群的顯著改變存在密切關(guān)系。近期的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與肌肉質(zhì)量、功能及肌少癥密切相關(guān)。然而，腸道菌群在肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)中的作用，特別是在衰老進程中，如何調(diào)控肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)和功能尚不清楚。借助抗生素處理所構(gòu)建的偽無菌小鼠和糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT）等實驗技術(shù)，本研究首次發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂會誘發(fā)肌衛(wèi)星細胞活化（圖3）.

圖3: 腸道菌群變化誘發(fā)肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)的變化

衰老小鼠（80-100周齡）糞便移植給成年小鼠（10周齡），伴隨腸道菌群微環(huán)境發(fā)生變化同時，導(dǎo)致年輕小鼠肌衛(wèi)星細胞數(shù)量和肌肉拉伸力降低、以及骨骼肌再生能力減弱。這些變化可能與衰老小鼠腸道菌群的組成、結(jié)構(gòu)以及腸道細菌來源的次生代謝物存在密切關(guān)系（圖4）。

圖4：衰老小鼠糞菌移植誘發(fā)年輕小鼠肌衛(wèi)星細胞功能障礙

因此，本研究提出在骨骼肌發(fā)育、衰老和損傷修復(fù)過程中，肌衛(wèi)星細胞的生理和穩(wěn)態(tài)受到腸道菌群及其代謝物的調(diào)節(jié)這一科學(xué)假設(shè)。為了驗證這一假設(shè)，圍繞處于不同年齡段的小鼠和人群隊列的數(shù)據(jù)，依托多組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，例如RNA-seq、16S rRNA和代謝組學(xué)。研究發(fā)現(xiàn)，伴隨衰老的發(fā)生和發(fā)展，菌群組成和結(jié)構(gòu)，糞便、血清和骨骼肌內(nèi)多種代謝物以及基因功能的發(fā)生顯著變化。通過多組學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，腸道菌群來源的丁酸以及丁酸代謝同路可能參與調(diào)節(jié)衰老導(dǎo)致的肌衛(wèi)星細胞自活化、數(shù)量的降低以及功能失常（圖5）。

圖5：衰老伴隨菌群及其代謝物動態(tài)變化

通過代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析不同年齡段小鼠糞便、血清和骨骼肌樣本中丁酸含量發(fā)現(xiàn)：伴隨衰老，丁酸在血清、脛骨前肌、比目魚肌中逐漸降低。并且通過丁酸回補實驗，能夠逆轉(zhuǎn)成年小鼠抗生素誘導(dǎo)的肌衛(wèi)星細胞活化（圖6）

圖6：骨骼肌丁酸逆轉(zhuǎn)抗生素誘導(dǎo)的肌衛(wèi)星細胞活化

在抗生素處理和丁酸回補實驗中，丁酸既能抑制抗生素誘導(dǎo)的肌衛(wèi)星細胞活化，同時還能緩解骨骼肌再生過程中肌衛(wèi)星細胞的流失，因此，血清和骨骼肌中的丁酸含量在維持肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)過程中扮演了重要的角色。此前報道，短鏈脂肪酸能夠逆轉(zhuǎn)抗生素或無菌小鼠肌肉流失以及骨骼肌功能障礙。在該研究中，我們通過體內(nèi)外實驗，我們也證實，丁酸而非其他短鏈脂肪酸（例如：乙酸和丙酸）參與調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星穩(wěn)態(tài)、成肌纖維細胞增殖與分化以及骨骼肌的損傷再生（圖7）。

圖7：丁酸抑制肌衛(wèi)星細胞活化

本研究通過細胞和動物模型、人群隊列數(shù)據(jù)以及多組學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合分析，首次報道了抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂和衰老個體的腸道菌群及其代謝物會擾亂肌衛(wèi)星細胞的穩(wěn)態(tài)和骨骼肌功能，而與腸道細菌來源的代謝產(chǎn)物，丁酸能夠緩解抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂導(dǎo)致的肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)失衡，促進單羧酸轉(zhuǎn)運體1（Mct1）的表達，調(diào)控肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)。此外，在骨骼肌損傷再生過程中，宿主能夠通過動態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達，降低骨骼肌內(nèi)丁酸含量，促進肌衛(wèi)星細胞增殖、分化和骨骼肌再生?？偠灾?，該研究發(fā)現(xiàn)了腸道菌群及其代謝物參與了衰老過程中肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，提示肌肉中丁酸水平的下降可能是衰老肌衛(wèi)星細胞流失和功能缺陷的原因之一，這為開發(fā)防止骨骼肌衰老和相關(guān)疾病的治療策略提供了新靶點和新思路（圖8）。

圖：8衰老肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)與腸道菌群關(guān)系概要圖

本研究的通訊作者是廣東省科學(xué)院微生物研究所，華南應(yīng)用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員，第一作者陳淑潔博士是謝黎煒研究員的博士后，共同第一作者黃柳菁是謝黎煒研究員和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)的碩士研究生，劉秉東博士是謝黎煒研究員的博士后。本文的共同通訊作者印遇龍院士團隊參與課題的討論。

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