陸燕 林蓉曹秀紅 劉志強 徐振東

同濟大學附屬第一婦嬰保健院麻醉科，上海 201204

國際麻醉學與復蘇雜志,2023,44(02):198-202.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211222-00741

 基金項目 

上海市衛(wèi)計委臨床專項基金（201840149）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

自然分娩是對母嬰最有利、最理想的分娩方式，但分娩時劇烈的疼痛會給產(chǎn)婦帶來一系列不良反應，包括生理應激反應、子宮收縮不協(xié)調(diào)、產(chǎn)程延長，甚至出現(xiàn)創(chuàng)傷后應激功能障礙（posttraumatic stress disorder, PTSD）和產(chǎn)后抑郁（postpartum depression, PPD）。分娩疼痛也可能直接或間接地對胎兒或新生兒帶來諸多不利影響（如代謝性酸中毒、新生兒缺氧、認知和情緒發(fā)育障礙等）。椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛是目前公認的最有效且應用最廣泛的分娩鎮(zhèn)痛方式，能有效阻斷傳入的傷害性刺激并減輕母體應激反應的嚴重程度，令產(chǎn)婦舒適化分娩。但其對胎兒、新生兒的影響仍是醫(yī)患共同和持續(xù)關注的問題。近年助產(chǎn)領域的指南仍然首先推薦非藥物鎮(zhèn)痛，可能顧慮藥物鎮(zhèn)痛對新生兒的影響。而Qiu等的研究更是激起人們對椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與兒童發(fā)育關系的極大關注，該研究認為產(chǎn)婦應用硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與其子代孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorders， ASD）風險增加相關。目前，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛對胎兒及新生兒的影響尚存一定的爭議，因此本文就相關的最新研究進展進行綜述。

1 對胎兒的影響

椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛通常采用長效局麻藥和脂溶性阿片類藥物組合的方式，保證鎮(zhèn)痛效果的同時降低每種藥物的劑量，從而最大程度地減少藥物的不良反應。盡管在椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛期間使用的麻醉藥劑量非常低，但這些藥物由于具有脂溶性高、分子較小等特點，容易通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，對胎兒可能產(chǎn)生直接的影響。一項體外研究發(fā)現(xiàn)羅哌卡因和布比卡因通過胎盤的速度相似，并且隨著胎兒pH值的降低，兩種局麻藥的胎盤轉移顯著增加。此外也有關于阿片類藥物胎盤轉移的研究，de Barros Duarte等對接受了芬太尼聯(lián)合布比卡因和利多卡因硬膜外麻醉的孕婦進行研究，測定母體血漿、胎盤絨毛間隙以及足月孕婦臍動脈和靜脈中芬太尼的濃度，結果顯示，胎盤芬太尼轉移率為86%，胎盤絨毛間隙的芬太尼濃度最高，為母體血漿的2.19倍、臍靜脈的2.8倍、臍動脈的3.6倍，臍靜脈與動脈之間差異無統(tǒng)計學意義，表明盡管胎盤轉移率很高，但胎兒組織沒有藥物吸收，也沒有胎兒代謝藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，使用低濃度局麻藥（0.0625%羅哌卡因和0.4 mg/L舒芬太尼）進行椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛組胎心率異常（心動過緩或晚期減速）的發(fā)生率高于非鎮(zhèn)痛組。此外，胎心監(jiān)護異常的發(fā)生率也與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛方式有關。行腰硬聯(lián)合阻滯分娩鎮(zhèn)痛后胎心監(jiān)護異常的發(fā)生率較單純硬膜外分娩鎮(zhèn)痛高，這可能與腰硬聯(lián)合阻滯的作用機制有關，局麻藥通過與脊神經(jīng)快速結合，達到即刻減輕疼痛的作用，這一作用會使抑制宮縮的激素（腎上腺素等）在血漿中的濃度迅速降低，從而引起子宮張力增加，導致子宮收縮過速，增加子宮血管阻力，降低胎兒氧合，導致胎心監(jiān)護異常。雖然上述研究發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛會引起胎心率異常，但除引起母體不良反應外，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛并沒有增加新生兒不良事件的發(fā)生率。

2 對新生兒的影響

在胎兒娩出前，麻醉藥物會對胎兒產(chǎn)生直接的影響，那么在胎兒娩出后，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛所使用的局麻藥和阿片類藥物是否會對娩出后的新生兒繼續(xù)產(chǎn)生影響？Loftus等的研究中，3組產(chǎn)婦分別接受了單獨使用布比卡因、布比卡因復合芬太尼或布比卡因復合舒芬太尼的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，結果發(fā)現(xiàn)，分娩時在母體和臍靜脈血中可以檢測到這3種藥物，其中布比卡因濃度在臍靜脈與母體靜脈血中濃度的比值（umbilical vein/maternal vein， UV/MV）在單獨使用布比卡因組為0.29，在布比卡因復合芬太尼組為0.33，在布比卡因復合舒芬太尼組為0.43；芬太尼UV/MV為0.37，舒芬太尼UV/MV為0.81，并且舒芬太尼的UV和MV藥物濃度之間存在很強的統(tǒng)計學相關性。Poter等的研究中，產(chǎn)婦使用羅哌卡因進行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，分娩時在臍靜脈血中能夠檢測到羅哌卡因，臍靜脈血中羅哌卡因濃度為（0.09±0.08） mg/L，并未發(fā)現(xiàn)羅哌卡因濃度跟新生兒神經(jīng)行為評分之間存在關聯(lián)。在一則病例報道中，一例孕39周的產(chǎn)婦使用0.06%布比卡因和2 mg/L芬太尼的混合液進行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，分娩后24 h，仍可在母親和新生兒的尿液中檢測到芬太尼。

盡管新生兒體內(nèi)可檢測到硬膜外分娩鎮(zhèn)痛所使用的麻醉藥物，但與靜脈使用麻醉藥物相比，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的不良影響并不嚴重。一項Meta分析顯示，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛組新生兒1 min Apgar評分<7分的比例顯著低于靜脈注射哌替啶組。另有研究顯示，與靜脈使用阿片類藥物相比，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛在新生兒Apgar評分、神經(jīng)行為變化和酸堿狀態(tài)等方面的結果更好，在高危產(chǎn)婦中尤其如此。David和Rosen的研究中，與其他鎮(zhèn)痛方式相比，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后出生的低體重新生兒第1周死亡率更低。另一項針對預估胎兒體重<1.5 kg的孕婦的研究也發(fā)現(xiàn)，與肌內(nèi)注射曲馬多鎮(zhèn)痛相比，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后新生兒的1 min Apgar評分更高，新生兒臍血酸血癥更少，血葡萄糖和鈣的水平更高。

但是最近也有一項基于23 272例產(chǎn)婦的觀察性研究顯示，低風險產(chǎn)婦接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與新生兒低Apgar評分和更高的新生兒重癥病房入住率相關，據(jù)推測這可能與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛導致母體發(fā)熱增加和產(chǎn)程延長等有關。瑞典的一項大樣本回顧性研究在傾向性匹配分析后也發(fā)現(xiàn)了類似結果。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與新生兒Apgar評分之間的關系還存在爭議，有待更多高質(zhì)量的研究加以證實。

3 對兒童的影響     

麻醉藥物對發(fā)育中的大腦是否會產(chǎn)生潛在的不良影響一直備受關注，且飽受爭議。在一項基于人口的出生隊列研究中，共納入了4 684例經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)婦，其中1 495例接受了椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛，結果表明，在分娩期間使用椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與兒童時期（19歲之前診斷出的）學習障礙之間沒有獨立的相關性。一項大型研究對147 895例兒童進行隨訪觀察，其中109 719例兒童的母親在分娩時使用了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，結果發(fā)現(xiàn)，這些兒童中1.9%被診斷為ASD，而未接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的孕婦分娩的兒童中僅有1.3%被診斷為ASD。在校正協(xié)變量之后，仍發(fā)現(xiàn)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組增加了37%的ASD發(fā)生風險，并且該風險隨著鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的延長而增加。該研究結果引起了極大的反響，美國產(chǎn)科麻醉和圍手術學會、ASA和小兒麻醉學會等五大學會隨后發(fā)布緊急聲明：硬膜外阻滯不會引起ASD，對產(chǎn)婦和嬰兒都是安全的。該研究也被不少學者批評為沒有考慮到ASD的社會經(jīng)濟、遺傳和醫(yī)療風險因素，更沒有考慮到硬膜外分娩鎮(zhèn)痛期間的管理。在另一項基于加拿大人群的縱向隊列研究中，共納入了123 175例產(chǎn)婦，其中47 011例接受了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，結果卻并未發(fā)現(xiàn)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與子代ASD風險增加有關。

4 間接影響

椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛除了通過麻醉藥物直接對胎兒/新生兒產(chǎn)生影響外，還可能通過改變產(chǎn)程進展或母體狀態(tài)來間接發(fā)揮影響，主要包括以下幾個方面。

4.1　通過增加器械助產(chǎn)率來產(chǎn)生影響

與靜脈應用阿片類藥物相比，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛不會增加剖宮產(chǎn)率，但具有增加器械助產(chǎn)的可能性。與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛相關的器械助產(chǎn)率增加引起了對產(chǎn)傷風險的顧慮。研究表明，大多數(shù)新生兒產(chǎn)傷（包括頭部受傷）都是由陰道器械助產(chǎn)造成的，因此建議只有經(jīng)過充分培訓的專業(yè)人員才能進行器械助產(chǎn)分娩。

另有研究調(diào)查了器械助產(chǎn)后兒童的長期結局。在一項對52 282例兒童進行的早期回顧性隊列研究中，研究者對他們在17歲時進行了智力測試和體檢。在調(diào)整混雜因素后，負壓、產(chǎn)鉗助產(chǎn)和自然分娩后的平均智力得分差異無統(tǒng)計學意義，雖然產(chǎn)鉗或負壓助產(chǎn)后的兒童與自然分娩后的兒童相比有功能障礙，但差異很小。作者得出結論：負壓和產(chǎn)鉗助產(chǎn)分娩并不會增加長期的身體功能和認知的障礙。在隨后一項前瞻性隊列研究中，393例兒童在手術（陰道器械助產(chǎn)或剖宮產(chǎn)）分娩后5年接受了隨訪，結果表明，無論何種分娩方式，神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)病率均較低，差異沒有統(tǒng)計學意義。

因此，根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)認為：椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛雖然會增加器械助產(chǎn)和產(chǎn)傷的發(fā)生率，但并不會對兒童的長期結局產(chǎn)生顯著的不利影響。而在椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛期間如何減少器械助產(chǎn)率仍是一個值得關注的問題。

4.2　通過增加產(chǎn)時發(fā)熱來產(chǎn)生影響

接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦更容易出現(xiàn)產(chǎn)時發(fā)熱，其潛在機制目前尚不清楚，而產(chǎn)時發(fā)熱又與較差的新生兒結局有關。產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦的新生兒Apgar評分更低，新生兒發(fā)病率（如窒息、癲癇和膿毒癥）更高，需要更多的復蘇或心肺復蘇，其新生兒ICU的入住率也更高。

由于椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛會增加產(chǎn)時發(fā)熱的風險，因此椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛可能會通過升高產(chǎn)婦體溫對新生兒產(chǎn)生不良影響。事實上，一項針對接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的低風險女性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)時發(fā)熱（>37.5℃）與不良新生兒結局相關，且兩者之間存在顯著的線性相關，即經(jīng)歷不良結局的新生兒比例隨著與硬膜外相關母體體溫的升高而增加。另有一項研究報道，產(chǎn)時發(fā)熱與較低的Apgar評分（5 min Apgar評分<7分）及新生兒腦病的發(fā)生風險增加相關，但分娩鎮(zhèn)痛的使用僅與較低的Apgar評分有關。

在一項納入了37 786例足月、陰道分娩的初產(chǎn)婦的大型回顧性研究中，有19 968例產(chǎn)婦接受了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛（52.8%），通過傾向評分匹配后，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組的新生兒感染率（包括膿毒癥、非特異性感染等）高于非分娩鎮(zhèn)痛組；此外，在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦中，產(chǎn)時發(fā)熱與絨毛膜羊膜炎發(fā)生率的增加相關。該研究結果認為，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與新生兒感染發(fā)生率增加相關，但不增加新生兒的死亡率和住院時間。這項研究也受到了不少學者的質(zhì)疑，如研究對新生兒膿毒癥的診斷標準不夠具體，次要臨床結局的胎盤病理診斷送檢率太低（16.5%和6.6%），而且采用的傾向性匹配方法中納入的臨床變量不足，例如無產(chǎn)前抗生素預防性使用的因素等。一項Meta分析認為，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛會增加母體發(fā)熱的發(fā)生及抗生素的使用，但研究數(shù)據(jù)質(zhì)量均較低，仍無法得出是否會增加新生兒膿毒癥風險的明確結論。

4.3　通過影響PPD來產(chǎn)生影響

PPD是一種常見的與分娩相關的心理并發(fā)癥，發(fā)生率為10%~20%。PPD不僅影響母親的心理健康，且會造成嬰幼兒發(fā)育遲緩、認知和情感障礙。多數(shù)現(xiàn)有研究報告稱，母親的PPD與兒童后期的認知發(fā)展較差有關。同時表明，預防PPD是優(yōu)化嬰幼兒認知發(fā)展的潛在策略。

現(xiàn)已確定多種因素會導致PPD的發(fā)生，而分娩時的劇烈疼痛是其中一個重要的危險因素。一項多中心前瞻性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，分娩后急性疼痛的嚴重程度可以預測PPD的發(fā)生風險。

PPD的預防與治療均較困難，目前尚無有效措施，但是近年有研究發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛能夠降低PPD的發(fā)生率。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛降低了分娩后2年PPD的發(fā)生率。在一項病例對照研究中，Suhitharan等也發(fā)現(xiàn)未接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛是發(fā)生PPD的獨立危險因素。但椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛能否降低PPD的發(fā)生率仍存在爭議。兩篇來自不同研究團隊關于分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后抑郁關系的Meta分析均顯示硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的使用未降低PPD的發(fā)生風險。

考慮到母親PPD對兒童神經(jīng)認知發(fā)育的負面影響，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的使用有可能通過減少PPD來改善兒童的神經(jīng)發(fā)育。當然，這方面的證據(jù)仍然缺乏，還需要更多設計精良的臨床對照研究來證實。

5 總結

目前認為椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛不影響新生兒評分、血氣分析等指標，但是對新生兒遠期發(fā)育的影響尚需更多更深入的研究。由于不同研究使用的分娩鎮(zhèn)痛方式、藥物方案和濃度均不盡相同，因此仍需繼續(xù)優(yōu)化分娩鎮(zhèn)痛方案，在滿足產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛需求的同時，盡量減少藥物對胎兒/新生兒的潛在影響。

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