來源：媒體滾動

結直腸癌是導致全球癌癥患者死亡的“元兇”之一。早期發(fā)現(xiàn)與診斷結直腸癌，對提高患者生存率至關重要。然而，傳統(tǒng)的結腸鏡檢查方法因其侵入性和高昂成本，難以在大規(guī)模篩查中廣泛應用。

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院孫楊教授、繆應雷副院長團隊，近期攜手香港中文大學于君教授、南京醫(yī)科大學沈洪兵院士團隊及上海百趣代謝組學技術研究中心杜杰研究員團隊，揭示了腺瘤發(fā)生到結直腸癌發(fā)展過程中的關鍵代謝物及早期診斷生物標記物，為結直腸癌的預防、早期發(fā)現(xiàn)和治療提供了全新視角和科學依據(jù)。這一研究成果，以封面文章發(fā)表在國際期刊《腫瘤細胞》上。

大規(guī)模篩查呼喚無創(chuàng)便捷診療手段

腺瘤通常是腺上皮發(fā)生的一種良性包塊。

“從長在結腸、直腸上長出腺瘤，進展到結直腸癌，其實是一個長期且復雜的過程?！闭撐牡谝蛔髡?、昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院教授孫楊介紹，腺瘤作為良性腫瘤，可能經(jīng)過數(shù)年甚至十年以上逐漸發(fā)展。在此過程中，腺瘤細胞發(fā)生異型增生，逐漸導致細胞形態(tài)和功能異常。

而結直腸癌的病程，涉及遺傳、環(huán)境、微生物及代謝等多個層面的相互作用，發(fā)病機制復雜且多變。

傳統(tǒng)上，結腸鏡檢查是目前人們認知中結直腸癌診斷的金標準。這種檢查雖然準確率高，但成本高、侵入性強，不利于在大規(guī)模篩查中應用。因此，尋找無創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷手段，一直是結直腸癌研究領域的熱點和難點。

長期從事腸道微生態(tài)學和腸道疾病臨床研究的孫楊、繆應雷團隊，經(jīng)過多年探索，將目光鎖定在一個“新工具”上。

20世紀90年代中期發(fā)展起來的代謝組學，是繼基因組學和蛋白質組學之后新近發(fā)展起來的一門學科，通過對細菌代謝產物的深入研究，可以判斷機體是否處于正常狀態(tài)。近年來，代謝組學在疾病診斷、預后評估及藥物研發(fā)等領域展現(xiàn)出巨大潛力。

“此項研究中，我們基于代謝組學技術，通過大規(guī)模隊列樣本的收集與分析，就是想摸清楚結直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中，細菌代謝物的變化規(guī)律及其功能意義?！睂O楊說，研究團隊將關注點放在血漿和糞便這兩種易于獲取的樣本，以期發(fā)現(xiàn)反映結直腸癌早期病變的生物標記物。

在樣本收集與分組環(huán)節(jié)，研究團隊精心設計了包含四個獨立隊列的樣本收集方案，共收集了來自1251名參與者的血液和糞便樣本，其中包括422例結直腸癌患者、399例結直腸腺瘤患者以及430名健康對照者?！斑@些樣本不僅涵蓋了疾病的不同階段，還確保了結果的廣泛適用性和可靠性。”論文通訊作者繆應雷說。

代謝組學流程圖

探索功能驗證機制，創(chuàng)新構建診斷模型

代謝組學的研究方法中，一種方法稱作代謝物指紋分析，通過比較不同血樣中各自的代謝產物以確定其中所有的代謝產物，來了解識別不同化合物的特征；另一種方法是代謝輪廓分析，研究人員假定了一條特定的代謝途徑，好做更深入的研究。

“我們利用先進的代謝組學技術，整合了血漿和糞便的代謝組學數(shù)據(jù)，利用大規(guī)模非靶向或靶向代謝組學分析，從多個獨立中心收集了包含健康人群、結直腸腺瘤患者和結直腸癌患者的血漿和糞便樣本?！笨姂捉榻B，通過與健康對照組的比對和對全樣本的深入分析，他們捕捉到油酸和別膽酸這兩種關鍵代謝物的蹤跡，并發(fā)現(xiàn)在結直腸癌病程進展中，它們似乎分別扮演著一邪一正的角色。

“我們發(fā)現(xiàn)油酸在結直腸癌中顯著富集，而別膽酸則呈現(xiàn)消耗趨勢，這是一個值得特別關注的現(xiàn)象。”孫楊說。為進一步驗證這些代謝物的功能意義，研究團隊展開了體內實驗和細胞系驗證，進一步闡釋了這些代謝物的功能。研究團隊在結直腸癌細胞系、患者來源的類器官以及小鼠模型中進行了深入的功能實驗。

“結果表明，油酸通過與特定的受體結合，激活相關信號通路，可促進腫瘤生長?！笨姂捉忉屨f，而別膽酸則通過與另一受體結合，則抑制了對應的信號通路，從而抑制腫瘤生長?！斑@一發(fā)現(xiàn)，不僅揭示了代謝物在結直腸癌進展中的具體作用機制，也為后續(xù)的早期診斷標志物研發(fā)提供了重要靶點?！?/p>

基于已鑒定出的差異血漿代謝物，研究團隊利用LASSO算法、隨機森林和邏輯回歸等多種機器學習算法，構建了用于結直腸癌早期診斷的分類模型。通過比較不同模型的數(shù)值，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在區(qū)分結直腸癌與健康受試者方面，血漿代謝物組表現(xiàn)出更高的診斷性能。

“這些新發(fā)現(xiàn)，不僅刷新了人們對結直腸癌代謝機制的認識，也為結直腸癌的早期診斷、預防和治療提供了創(chuàng)新策略?！蔽恼峦ㄓ嵶髡哂诰f，將來不用做結腸鏡檢查，只需采一管血樣，就可作出準確的初篩。

本項研究工作流程示意圖

無創(chuàng)診斷推動精準醫(yī)療發(fā)展

我們知道，早期的結直腸癌，如未能及時發(fā)現(xiàn)和治療，腫瘤可能進一步擴散到肝臟、肺部等遠處器官，形成晚期結直腸癌。因此，了解腺瘤到結直腸癌的進展過程和原理，對于預防和早期發(fā)現(xiàn)結直腸癌變得格外現(xiàn)實、格外重要。

“與傳統(tǒng)的結腸鏡篩查不同，這項新的研究，通過整合血漿和糞便代謝組學，首次全面揭示了腺瘤-結直腸癌進展過程中的代謝物變化規(guī)律及其功能意義?！笨姂渍f，特別是油酸和別膽酸這兩種關鍵代謝物的發(fā)現(xiàn)，為解析結直腸癌的發(fā)病機制提供了新的視角和線索。

記者了解到，通過三方獨立驗證隊列的確認，研究團隊所建立的包含17個血漿代謝物生物標記物的診斷模型，具有成本低、操作簡便、患者接受度高等優(yōu)點，能為結直腸癌的無創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷提供有力支持。

“針對油酸等促癌代謝物的干預措施，可能有助于抑制結直腸癌的發(fā)生和發(fā)展；而別膽酸等抗腫瘤代謝物的進一步研究和開發(fā)，則可為結直腸癌的治療提供新的候選藥物。”文章共同第一作者，香港中文大學深圳研究院教授張翔進一步解釋說，這些代謝物作用機制的揭示，為結直腸癌的預防和治療策略創(chuàng)新提供了新的思路和靶點，不但為疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療贏得寶貴時間，還有望在未來顯著降低結直腸癌的發(fā)病率和死亡率。

“隨著代謝組學研究的不斷深入和技術的不斷進步，基于代謝物的精準醫(yī)療策略正逐漸成為現(xiàn)實?！睂O楊表示，未來，這些研究成果有望推動結直腸癌精準醫(yī)療的發(fā)展，為患者帶來更加個性化和有效的治療方案。

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