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再登頂刊！復(fù)旦團隊領(lǐng)銜，這個療法又迎來新突破|對話作者

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年06月08日 19:40

讓耳聾的患者重獲聽力，就在近期，這項中國創(chuàng)新治療方案有了最新突破！

6 月 5 日，Nature Medicine 上發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳聾基因治療團隊合作的題為 Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results 的研究論文。報告了雙耳基因治療對五名 DFNB9 患兒的安全性和有效性。

圖源：論文截圖

就在今年 1 月，該團隊領(lǐng)銜在 The Lancet 發(fā)表全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究，報告了該療法對單側(cè)耳的基因治療的安全性和有效性。

柳葉刀在導(dǎo)讀封面中評價道：「這項突破性的研究成果為兒童聽力障礙的治療提供了范式變革，并為治療其他遺傳性聽力損失帶來了希望?！?/p>

圖源：柳葉刀

再獲佳績，5 名患兒雙耳聽力均明顯恢復(fù)

全球先天性耳聾患者約有 2600 萬，其中 60% 與遺傳因素相關(guān)。常染色體隱性遺傳性耳聾 9（Autosomal recessive deafness 9，DFNB9）由 OTOF 基因（表達耳畸蛋白）突變導(dǎo)致，占遺傳性耳聾的 2～8%，這類患者通常表現(xiàn)為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。

研究團隊開發(fā)了一種針對 DFNB9 的基因治療藥物 AAV1-hOTOF。在 1 月發(fā)表在《柳葉刀》的研究論文已證實，在單側(cè)耳的基因治療中，5 位受試者在接受治療后聽覺功能恢復(fù)，并且觀察期內(nèi)效果持續(xù)穩(wěn)定，部分患兒隨著時間的增加而更明顯。

團隊發(fā)表在《柳葉刀》的研究論文

此次發(fā)表在 Nature Medicine 的最新研究中，研究團隊開展了雙耳基因治療臨床試驗，結(jié)果同樣令人欣喜。

所有治療未發(fā)生劑量限制性毒性或嚴重不良事件。療效顯示，5 名患兒的雙耳聽力均得到改善。基線時，患兒平均聽性腦干反應(yīng)（ABR）閾值均 >95 dB。注射后 26 周，患者 1 的右、左耳平均 ABR 閾值改善為 58 dB、58 dB，患者 2 為75dB、85dB，患者 3 為 55 dB 、50 dB；

13 周時，患者 4 改善為 75 dB、78 dB，患者 5 為 63 dB、63 dB。

同時，這些患者的聲源定位能力也得到恢復(fù)。能配合的患者中，也表現(xiàn)出嘈雜環(huán)境下的言語分辨提高，患者 2 和 3 在接受 AAV1-hOTOF 基因治療 13～15 周后表現(xiàn)出欣賞音樂的能力。不過，由于患者年齡較小，對音樂的評估還不能配合，后續(xù)隨訪中還需要進行更詳細的評估。

患者 2、患者 3 治療前后對比

丁香園特別邀請到論文通訊作者 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科舒易來教授 、耳鼻喉科 王武慶教授 對本論文進行解讀。

丁香園：與上次發(fā)表在柳葉刀上的文章相比，我們這次的研究有哪些不同、或做出了改進的地方？

舒易來教授：柳葉刀發(fā)表的研究成果是全球首批接受基因治療的兒童，為了保證安全性，患兒均為單耳治療。基于單側(cè)耳基因治療的安全性和有效性，研究團隊考慮到與恢復(fù)單耳聽力相比，恢復(fù)雙耳聽力會給耳聾患者帶來更大益處，包括聆聽三維立體聲和準確的聲源定位能力，以及噪聲背景下的言語分辨能力。

為了更大程度使患者受益，恢復(fù)人類自然的雙耳聽覺能力，研究團隊開啟了雙耳基因治療臨床試驗。

丁香園：這一次的突破意味著什么？是否預(yù)示著可以更快一步應(yīng)用到臨床？

王武慶教授：這是全球首個開展的雙耳基因治療臨床試驗。本次研究的結(jié)果顯示，通過雙側(cè)基因治療，5 名聾啞患兒（1～11 歲）的雙耳聽力均得到明顯恢復(fù)，言語功能和聲源定位能力也得到改善，且隨訪期間展示出良好的安全性。

這些結(jié)果為雙耳 AAV 基因治療遺傳性耳聾的安全性和有效性提供了初步見解，為推向臨床提供了進一步的證據(jù)。

丁香園：目前，國際上基因治療耳聾的前景和發(fā)展如何？還有哪些需要解決的問題？

舒易來教授：作為全球第一項獲得臨床治療療效的內(nèi)耳基因治療和雙 AAV 載體的人體試驗，我們的研究為后續(xù)進一步開展其他耳聾基因治療的臨床試驗提供了重要借鑒，開啟了真正意義上的耳聾基因治療新時代。

目前，國內(nèi)外已有多個研究團隊也隨后開展了 OTOF 遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗，耳聾基因治療領(lǐng)域正處于蓬勃發(fā)展的階段，通過相互借鑒交流，這樣更有利于更好更快的發(fā)展。

王武慶教授：我們在 2022 年正式開展以來，增強了整個領(lǐng)域的信心，激勵了國內(nèi)外多個團隊也在 2023 年陸續(xù)開展。

不過，目前的基因治療藥物僅針對 OTOF 基因突變導(dǎo)致的耳聾，仍有很多其他基因?qū)е碌倪z傳性耳聾以及后天性耳聾無法治愈。OTOF 的成功將激勵研究人員進一步探索針對其他耳聾類型的潛在基因治療策略，相信未來將有更多安全、有效的耳聾治療藥物的開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化，使更多耳聾患者重返有聲世界。

丁香園：團隊內(nèi)對于下一步的研究方向如何考慮？

舒易來教授：本項目將繼續(xù)招募更多患者，尤其是成年患者，也將繼續(xù)隨訪已經(jīng)取得效果的患者，進一步在更多患者中評估該療法的長期安全性和有效性。

王武慶教授：未來團隊也會探索這項臨床試驗的可推廣性，希望有更多醫(yī)院能參與到未來的多中心研究中，也希望能夠得到政府、社會和工業(yè)界的大力支持；我們也會對藥物遞送等環(huán)節(jié)進行優(yōu)化，讓它更具可推廣性，造福更多患者。

特別致謝：復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院王會博士、陳玉鑫助理研究員對本文亦有貢獻。

策劃：ame｜監(jiān)制：gyouza、carollero

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