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肥胖是一種多因素慢性疾病，與許多身心健康并發(fā)癥有關，包括心血管疾病的危險因素（例如血脂、血壓、血糖、炎癥）、冠心病、心力衰竭、高血壓和心房顫動。據(jù)世界肥胖聯(lián)盟統(tǒng)計，2020年全球肥胖或超重的人數(shù)為26億人，到2035年，全球肥胖或超重人數(shù)預計超過40億人，占全球人口的51%，經濟影響或達4萬億。中國是全球超重和肥胖人數(shù)最多的國家，肥胖已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。學術期刊Diabetes，ObesityandMetabolism上發(fā)表的《PrevalenceofobesityandassociatedcomplicationsinChina:Across-sectiona》的研究報告數(shù)據(jù)顯示，我國總體超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。至2030年，中國歸因于超重/肥胖的醫(yī)療費用將達4180億元人民幣。參考2022年發(fā)布的《中國居民肥胖防治專家共識》。超重/肥胖的主要篩查指標篩查方法主要和診斷標準主要通過體質指數(shù)（BodyMassIndex，BMI）、腰圍（WaistCircumference，WC）、皮褶厚度（Skinfoldthickness）、雙能X線吸收法（DualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）、生物電阻抗分析法（Bio-electricalImpedanceAnalysis，BIA）等方式。圖1：超重/肥胖的篩查方法和診療標準注：資料來源于《中國居民肥胖防治專家共識》，藥融研究院整理近年來，全球多款抗肥胖藥物上市。美國則有9款抗肥胖藥物獲批，分別為苯甲曲秦、奧利司他、芬特明/托吡酯、西替司他、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽、塞美拉肽、司美格魯肽及替西帕肽。其中，具有長效藥物作用的司美格魯肽成為首個年銷售額破百億的GLP-1類藥物。圖2：FDA批準上市抗肥胖藥物品種注：資料來源于藥品說明書及藥融云數(shù)據(jù)庫，藥融研究院整理中國市場已獲批的肥胖癥適應癥藥物為奧利司他、貝那魯肽及利拉魯肽類似藥。其中，奧利司他作用機制是與脂肪酶活性位點的絲氨酸殘基共價結合使其失活，從而阻止脂肪酶對甘油三酯的水解，讓游離脂肪酸不被吸收，進而達到減重目的。貝那魯肽及利拉魯肽類似藥為GLP-1R激動劑。腸道釋放激素信使的觀點最早發(fā)現(xiàn)于1906年，但幾十年來，腸道激素在調節(jié)胰島素釋放中的作用一直存在爭議。20世紀60年代，口服葡萄糖引發(fā)的胰島素反應比靜脈注射類似葡萄糖引發(fā)的胰島素反應更強，因此產生了"增量素效應"這一術語，它歸因于食物攝入后腸道釋放的激素。第一個被確認的增量素是GIP；1983年，GLP-1本身被確認為原胰高血糖素基因中的一個附加序列。這項研究之后，很快又有一系列研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在體外、動物模型和人體體內都能觸發(fā)胰島素釋放。1993年，Nauck小組的一項開創(chuàng)性研究表明，GLP-1可通過刺激2型糖尿病患者體內胰島素的釋放來降低血糖。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療2型糖尿病的GLP1受體激動劑（GLP1-RAs）或GLP-1失活抑制劑（DPP4抑制劑）奠定了基礎。3）圖3：GLP-1發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)時間表注：圖片來源于《MetabolicMessengers:glucagon-likepeptide1》）GLP-1R廣泛分布在胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激動劑激活后，便能發(fā)揮多種不同的生理功能。在胰島細胞中，GLP-1R的主要作用是促進胰島β細胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。在胃腸道等組織中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃腸道的蠕動，延遲胃的排空，增加飽食感，減少食物攝取。司美格魯肽是更為長效的GLP-1R藥物，其是諾和諾德藥物化學團隊在對GLP-1類似物的篩選中發(fā)現(xiàn)的。團隊在進行GLP-1多肽氨基酸側鏈修飾時發(fā)現(xiàn)化合物217，其具有31個氨基酸的肽結構，與天然GLP-1有94%同源性，可避免免疫原性。同時該藥物8位點和34位點氨基酸殘基被替換，并在26位點給賴氨酸側鏈上加C-18脂肪二酸，可以保護藥物免遭DPP-4的酶促降解，增強白蛋白結合和降低腎清除率延長血藥濃度持續(xù)時間。相比傳統(tǒng)的GLP-1RA，司美格魯肽具有半衰期長、穩(wěn)定性高等優(yōu)點。目前，司美格魯肽以Ozempic、Rybelsus及Wegovy三個品牌名進行銷售。注射液Ozempic、口服版Rybelsus為2型糖尿病適應癥，分別于2017年及2019年獲得FDA上市批準。Wegovy注射液則以減重適應癥在2021年由FDA獲批上市。2021年，中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準了諾和諾德研發(fā)生產的諾和泰（司美格魯肽注射液）在中國的上市申請，成為中國首個且目前唯一具有心血管適應癥的GLP-1周制劑降糖藥物，并被納入國家醫(yī)保目錄乙類藥物。司美格魯肽的耐受性良好，但它表現(xiàn)出劑量依賴性、輕度至中度嚴重的胃腸道不良反應，還有低血糖、鼻咽炎、頭痛、尿路、上呼吸道感染以及胰酶（淀粉酶和脂肪酶）水平升高等其它常見副作用。2022年，司美格魯肽注射液減重適應癥已在國內獲得臨床試驗默示許可，或將在國內抗肥胖市場中再掀波瀾。圖4：中國抗肥胖藥物注：資料來源于藥品說明書及藥融云數(shù)據(jù)庫，藥融研究院整理圖5：司美格魯肽適應癥研發(fā)格局注：圖片來源于藥融云數(shù)據(jù)庫圖6：司美格魯肽醫(yī)藥專利注：圖片來源于藥融云數(shù)據(jù)庫圖7：司美格魯肽全球研發(fā)狀態(tài)注：圖片來源于藥融云數(shù)據(jù)庫說明：文章部分圖片數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)咨詢服務機構-藥融研究院。更多適應癥或藥物立項、研發(fā)管線、市場洞察、行業(yè)研究數(shù)據(jù)及分析請自行訪問藥融研究院。藥融研究院是藥融圈旗

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網址: 抗肥胖藥物報告 http://www.gysdgmq.cn/newsview1541312.html