在人體的微妙世界里，成纖維細胞如同一支勤勞的修復隊伍，隨時待命以應對各種組織損傷。它們默默無聞，卻至關重要，是維系組織結構和功能完整性的關鍵力量。然而，當損傷信號響起，成纖維細胞迅速響應，激活成為肌成纖維細胞，這一轉變對于急性傷口的修復至關重要。但若激活過度或持續(xù)不消，卻可能走向另一極端——導致組織纖維化，影響器官的正常功能。

這篇文章主要探討了正常組織修復和纖維化過程中，成纖維細胞和肌成纖維細胞的激活機制，包括其功能、表型、激活過程以及相關的信號通路等，為治療纖維化相關疾病提供了潛在的策略。以下是文章的核心內(nèi)容概述：

1. 引言：

成纖維細胞的定義與發(fā)現(xiàn)歷史：由Rudolph Virchow于1858年首次描述，Theodor Schwann和Hermann Liebert也對其進行了相關研究，Ernst Ziegler在1885年正式命名為“成纖維細胞”。   成纖維細胞與肌成纖維細胞的關系：成纖維細胞在組織損傷時可激活為肌成纖維細胞，短暫激活有助于修復急性組織損傷，而持續(xù)激活則導致器官瘢痕形成（纖維化），解決肌成纖維細胞在纖維化中持續(xù)存在的難題是纖維化研究的關鍵。   

研究重點：機械（組織硬度和應變）和生化（生長因子和ECM配體）環(huán)境對成纖維細胞激活、功能和存活的影響，以及持續(xù)暴露于這些因素導致的表觀遺傳記憶使短暫的肌成纖維細胞轉變?yōu)槌掷m(xù)的肌成纖維細胞的機制，還介紹了干擾相關信號識別和轉導機制的治療策略。

圖 1：正常和病理組織修復中的肌成纖維細胞活化狀態(tài)

2. 成纖維細胞的功能和表型：

成纖維細胞的異質性：包括多種細胞類型，如脂肪細胞、周細胞、平滑肌細胞、多能間充質基質或干細胞以及真正的成纖維細胞等都可在急性組織損傷后激活為肌成纖維細胞。   成纖維細胞和肌成纖維細胞的標志物：成纖維細胞通常表達I型膠原蛋白和血小板衍生生長因子受體 - α（PDGFRα）等，肌成纖維細胞的標志物包括α - 平滑肌肌動蛋白（αSMA）、整合素α11β1、鈣黏蛋白11、血小板衍生生長因子受體 - β（PDGFRβ）、細胞外基質蛋白（如ED - A纖連蛋白、骨膜素、肌腱蛋白C、潛伏轉化生長因子β結合蛋白1、CCN2和CTHRC1等），但這些標志物并非肌成纖維細胞所特有。   肌成纖維細胞的特征：能夠施加收縮力是肌成纖維細胞的特征，其收縮功能由細胞骨架中的肌動蛋白 - 肌球蛋白束實現(xiàn)。肌成纖維細胞的激活狀態(tài)包括原肌成纖維細胞和高度收縮的肌成纖維細胞，它們的形成與多種細胞因子、生長因子和細胞外基質相關分子的信號調(diào)節(jié)有關。

3. 肌成纖維細胞的激活：

生化信號調(diào)節(jié)：轉化生長因子 - β1（TGFβ1）是誘導肌成纖維細胞激活的關鍵細胞因子之一，其他TGFβ家族成員、多種細胞因子和受體也參與調(diào)節(jié)肌成纖維細胞的激活。   機械肌成纖維細胞激活：許多組織損傷和纖維化的細胞或組織培養(yǎng)及動物實驗模型基于肌成纖維細胞的機械應力激活，傷口和纖維化ECM的“硬度”是肌成纖維細胞激活的主要驅動力，ECM硬度的變化是成纖維細胞感知修復進展并調(diào)整其活動和激活狀態(tài)的關鍵信號。   （?。┏衫w維細胞機械感知機制：成纖維細胞通過整合素、盤狀蛋白結構域受體、G蛋白偶聯(lián)受體和牽張激活離子通道等細胞表面受體感知來自細胞外環(huán)境的機械信號，并通過這些受體激活機械轉導信號通路，最終調(diào)節(jié)成纖維細胞的激活狀態(tài)。   肌成纖維細胞機械轉導機制：肌成纖維細胞的收縮主要由肌球蛋白輕鏈（MLC）激酶和RhoA - ROCK信號通路調(diào)節(jié)，YAP、TAZ和MRTFA等轉錄因子也參與調(diào)節(jié)肌成纖維細胞的激活和基因表達。

圖 2：調(diào)節(jié)肌成纖維細胞激活的信號通路

4. 肌成纖維細胞的命運和記憶：

機械記憶促進肌成纖維細胞的持久性：肺成纖維細胞和間充質干細胞在病理生理硬度和軟度的培養(yǎng)底物上長時間或“啟動”暴露會留下肌成纖維細胞激活狀態(tài)的印記，即使切換到不同的機械環(huán)境，這種印記仍會持續(xù)。機械記憶與細胞核力學、染色質凝聚和組蛋白修飾有關，并且可以通過DNA甲基化等表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)肌成纖維細胞的持久性。   

圖 3：核機械轉導和肌成纖維細胞記憶

表觀遺傳控制肌成纖維細胞的持久性：組蛋白乙?；?、甲基化和DNA甲基化等表觀遺傳機制通過調(diào)節(jié)染色質密度和基因表達來控制肌成纖維細胞的持久性，這些修飾可以影響纖維化相關基因的表達，從而促進或抑制肌成纖維細胞的激活和纖維化的發(fā)展。

5. 結論和展望：

治療干預的潛在靶點：肌成纖維細胞激活的生物學機制涉及的機制和因素為治療干預提供了潛在靶點，如ECM交聯(lián)酶、收縮介質和特定整合素等，一些概念性靶點已進入臨床試驗。   

多細胞協(xié)同作用：肌成纖維細胞在生理和病理組織修復過程中并非單獨行動，而是與多種其他細胞類型協(xié)同作用，如與巨噬細胞的相互作用在組織修復和纖維化中起著重要作用，未來的研究需要考慮疾病狀態(tài)的時空背景，而不僅僅是針對單一細胞類型進行治療。

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網(wǎng)址: Nature:肌成纖維細胞在組織修復,纖維化中的控機制 http://www.gysdgmq.cn/newsview1631272.html