自2000年代初，間充質(zhì)干細胞就被用于細胞治療。截至今年2月，已有超過1400項使用間充質(zhì)干細胞進行的臨床試驗在美國臨床試驗注冊庫(www.clinicaltrials.gov)上注冊，這些疾病類型包括移植物抗宿主病、脊髓損傷、自身免疫性疾病、心血管疾病、骨及軟骨損傷修復(fù)、克羅恩病、糖尿病及其并發(fā)癥等。

大量研究表明間充質(zhì)干細胞對組織損傷和炎癥性疾病上發(fā)揮著有效性。那么這背后的機理是什么？

目前公認輸注干細胞發(fā)揮治療作用是通過其旁分泌機制。即干細胞通過釋放外泌體等胞外囊泡或者細胞因子，這些物質(zhì)作用于靶細胞，改變靶細胞的功能，進而促進靶細胞的再生活性。

根據(jù)生物活性物質(zhì)發(fā)揮作用的機制可將「間充質(zhì)干細胞分泌組*」分為兩大類，即免疫調(diào)節(jié)的物質(zhì)和促進組織再生和修復(fù)的物質(zhì)。

免疫調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細胞分泌組通過遞送免疫調(diào)節(jié)因子影響免疫細胞的活性，從而抑制有害免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細胞分泌組包含的免疫調(diào)節(jié)因子有：轉(zhuǎn)化生長因子β、肝細胞生長因子、吲哚胺2，3-雙加氧酶1、白細胞介素10、白細胞介素1受體拮抗劑和前列腺素E2。

除上述免疫調(diào)節(jié)因子外，間充質(zhì)干細胞分泌組也通過傳遞非編碼RNA（主要是小RNA，如miRNA或者其他非編碼 RNA）到靶細胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減少炎癥因子的表達。miRNAs被報道是間充質(zhì)干細胞外泌體通過旁分泌機制發(fā)揮治療作用的最重要成分，其中有一些具有重要的免疫調(diào)節(jié)特性，例如 miR-21，miR-143，miR-146a，miR-147 和 miR-149 等。

值得注意的是，間充質(zhì)干細胞分泌組的免疫調(diào)節(jié)作用并不總是發(fā)揮著免疫抑制作用，而是根據(jù)其所處環(huán)境的炎癥狀態(tài)，改變其分泌組譜和其免疫調(diào)節(jié)作用。

促進組織再生和修復(fù)

間充質(zhì)干細胞分泌組含有多種促進組織修復(fù)和再生的物質(zhì)。

非編碼RNA，尤其是miRNAs被認為是間充質(zhì)干細胞分泌組促進組織再生和修復(fù)作用的重要物質(zhì)。間充質(zhì)干細胞分泌組通過 miRNA 介導(dǎo)的抑制骨細胞、肝臟細胞、神經(jīng)細胞、髓核細胞的凋亡，促進其存活，從而有利于再生。

mRNA在間充質(zhì)干細胞分泌組中的豐度不高，不過仍然有一項研究證明角質(zhì)細胞生長因子mRNA介導(dǎo)的效應(yīng)與MSCs來源細胞外囊泡介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用協(xié)同，共同發(fā)揮對損傷肺的保護作用。

生長因子在間充質(zhì)干細胞分泌組中的數(shù)量非常豐富，能夠促進組織修復(fù)再生、傷口愈合和新生血管形成。例如在調(diào)節(jié)血管形成方面，間充質(zhì)干細胞分泌組含有血管內(nèi)皮生長因子、β成纖維細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、血小板衍生生長因子、血管生成素1、胎盤生長因子、白細胞介素6、單核細胞趨化蛋白1、表皮生長因子和肝細胞生長因子，這些促血管生成因子使用間充質(zhì)干細胞分泌組治療缺血性疾病時發(fā)揮著有益作用。

此外，金屬蛋白酶組織抑制劑1和2、成纖維細胞生長因子6和7，以及肝生長因子可以促進角膜上皮傷口愈合。肝生長因子還參與肝臟修復(fù)和再生。

盡管間充質(zhì)干細胞具有共同的表型，但根據(jù)來源不同，其分泌組譜有很大程度不同，治療作用也不同，在體外培養(yǎng)和擴增的環(huán)境也影響其分泌組譜。因此，工藝體系的重要性不言而喻。

通過合適途徑預(yù)處理間充質(zhì)干細胞，以刺激用于特定治療目的的分泌組的產(chǎn)生。比如，間充質(zhì)干細胞應(yīng)該培養(yǎng)在模擬目標治療組織微環(huán)境的培養(yǎng)基條件，以改變間充質(zhì)干細胞分泌組的成分為更有價值、更理想的組成；以三維方式培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞能夠更好地模擬體內(nèi)環(huán)境的，有助于增加間充質(zhì)干細胞分泌更多的細胞因子和生長因子；或者對間充質(zhì)干細胞或間充質(zhì)干細胞來源的胞外囊泡進行工程化改造，以提高其靶向歸巢和治療效率。

同時，應(yīng)該為間充質(zhì)干細胞分泌組的制備建立可擴展的工程策略和標準化的操作流程，完善以間充質(zhì)干細胞分泌組為基礎(chǔ)治療的質(zhì)量控制與質(zhì)量分析，以制造出安全有效且標準化的間充質(zhì)干細胞分泌組。

*間充質(zhì)干細胞分泌組：指間充質(zhì)干細胞（MSCs）釋放的生物活性物質(zhì)，包括可溶性蛋白質(zhì)、核酸（如mRNA和miRNA）和細胞外囊泡（如外泌體和微囊泡）

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網(wǎng)址: 間充質(zhì)干細胞對組織損傷與炎癥的有益作用：分子層面的深層解讀 http://www.gysdgmq.cn/newsview1631280.html