大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃R. tanguticum Maxim. ex Balf. 或藥用大黃R. officinale Baill. 的干燥根和根莖[1]，主要含有蒽醌、蒽酮、鞣質(zhì)、二苯乙烯、黃酮、多糖等多種化學(xué)成分，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃之功效[2-4]。研究表明，現(xiàn)已從掌葉大黃、唐古特大黃和藥用大黃中分離得到百余種化合物，主要包括蒽醌類(lèi)、蒽酮類(lèi)、二苯乙烯類(lèi)、苯丁酮類(lèi)、色原酮類(lèi)、黃酮類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)等。其中蒽醌類(lèi)成分是大黃發(fā)揮作用的主要藥效成分（質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%～5%），也是《中國(guó)藥典》2020年版中大黃的質(zhì)量控制成分[1]。

炎癥是機(jī)體對(duì)致炎因子損傷作用產(chǎn)生的一種反應(yīng)，機(jī)體發(fā)生充血、腫脹、滲出、變性，局部組織缺血、缺氧伴有代謝機(jī)能改變、循環(huán)障礙等過(guò)程。其臨床表現(xiàn)多為紅腫、發(fā)熱、疼痛等。正常生理狀態(tài)下，炎癥反應(yīng)可防止機(jī)體進(jìn)一步損傷并清除已受損組織；病理狀態(tài)下，炎癥可導(dǎo)致組織破壞甚至器官功能障礙[5-6]。炎癥是人體普遍存在的生理現(xiàn)象，其意義在于減輕和消除有害因子對(duì)人體的損傷作用，并為此后的組織修復(fù)奠定基礎(chǔ)。嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)亦可危及生命，骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病中是致命的[7]。學(xué)者們將中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，并參考《金匱要略》中的記載“熱之所過(guò)，其血必凝”，認(rèn)為熱毒血瘀證即是西醫(yī)所講的炎癥[7]。大黃通腑泄熱、推陳出新、蕩滌胃腸、下瘀血之效，能夠改善臨床癥狀，降低炎癥因子水平。本文總結(jié)了大黃及其活性成分抗炎作用的機(jī)制，為其深入研究及在醫(yī)藥和保健品的應(yīng)用開(kāi)發(fā)提供參考。

1 抗急性胰腺炎作用及作用機(jī)制

急性胰腺炎（acute panceatitis，AP）是指因胰腺分泌的消化酶引起胰腺自身組織消化的化學(xué)性炎癥，是消化科常見(jiàn)多發(fā)危重癥之一。中醫(yī)將急性胰腺炎歸屬于“脾心痛”“腹痛”“胰癉”等范疇，多由外感邪氣、飲食內(nèi)傷、情志不調(diào)等病因?qū)е聺?、熱、瘀、毒結(jié)于中焦，中土失運(yùn)，氣機(jī)升降失調(diào)，血液周流不暢，津液輸布障礙，腸腑不通則痛，發(fā)為急性胰腺炎。而“六腑以通為用，以降為順”，大黃通腑泄熱、逐瘀通經(jīng)，還能利濕、涼血解毒，可因勢(shì)利導(dǎo)，能夠改善臨床癥狀，降低炎癥因子水平，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥，提高臨床療效[8]。

1.1 大黃及其提取物

研究發(fā)現(xiàn)，大黃通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子[9-10]、c-jun氨基末端蛋白激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3（Janus kinases/signal transducer and activator of tranion，JAK2/STAT3）信號(hào)通路[11]在AP中發(fā)揮治療作用。另有研究發(fā)現(xiàn)大黃提取物可通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP-2）[12]、抑制Toll樣受體4（tolllike receptor 4,TLR4）、NOD樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor protein，NLRP3）、半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase-1）蛋白的表達(dá)，使得Caspase-1活化減少，從而減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素- 1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-18促炎因子的分泌，抑制全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[13]。此外，大黃游離蒽醌干預(yù)聯(lián)合脂肪干細(xì)胞移植治療大鼠急性胰腺炎的血清淀粉酶（serum amylase，AMS）、IL-6和胰蛋白酶原激活肽（trypsinogen activating p eptide，TAP）等血液生化指標(biāo)水平；并且可以明顯地減輕大鼠急性胰腺炎程度和胰腺組織形態(tài)學(xué)病變[14]。

1.2 大黃單體成分

大黃素對(duì)AP有較好的改善作用。研究發(fā)現(xiàn)在炎癥疾病的治療中，大黃素可抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路[15]、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷[16]、抑制神經(jīng)源性基因notch同源蛋白1（neurogenic gene notch homologous protein 1，Notch1）和Ras同源基因家族成員A/Rho激酶1（Ras homologous gene fa mily member A/Rho kinase 1，RhoA/ROCK）通路[17]、調(diào)節(jié)異常的二十烷類(lèi)代謝和恢復(fù)或促進(jìn)胰腺細(xì)胞保護(hù)[18]、抑制P2X配體門(mén)控離子通道7（P2X ligand gated ion channel 7，P2X7）/NLRP3信號(hào)通路降低血漿中IL-1β和IL-18的濃度，從而延緩AP進(jìn)展，改善全身炎癥[19]。在免疫調(diào)節(jié)方面，大黃素可通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞亞群CD4 +含量及CD4 +/CD8 +比值使機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，或者通過(guò)降低Treg比例減輕機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，以及增加Bregs比例促進(jìn) 白介素-10（interleukin-10，IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）的分泌及釋放進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)[20]。同時(shí)，大黃素可通過(guò)抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活性[21]、抑制核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nuclear factor E2 related factor 2/heme oxygenase 1，Nrf2/ HO-1）信號(hào)通路[22]、抑制急性重癥胰腺炎誘導(dǎo)的腸細(xì)胞凋亡[17]，改善腸功能、肺功能受AP引起的損傷。此外，大黃素治療可以改善胰腺炎癥和水腫，降低細(xì)胞旁通透性，促進(jìn)胰腺緊密連接蛋白- 5（claudin-5）和閉鎖蛋白（occludin）的表達(dá)[23]。其作用及機(jī)制見(jiàn)表1和圖1。

2 抗膿毒癥作用及作用機(jī)制

膿毒癥是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），炎癥是有害刺激或環(huán)境引起的身體的保護(hù)性反應(yīng)，以抵抗有害刺激，以及治療過(guò)程中修復(fù)組織。本病主要病機(jī)為瘀血阻滯、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、腑氣不通、正氣不足。大黃具有推陳出新、蕩滌胃腸、下瘀血之效，有研究將其應(yīng)用于膿毒癥[25]。

2.1 大黃及其提取物

大黃可通過(guò)調(diào)控結(jié)腸緊密連接蛋白表達(dá)，促進(jìn)游離菌排泄，減少細(xì)菌移位及有毒物質(zhì)的產(chǎn)生而糾正腸道菌群平衡，保護(hù)腸道生物屏障治療膿毒癥[26-27]。另有研究表明大黃提取物通過(guò)抑制NF-κB和ERK信號(hào)通路[28]、抑制Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1 （inhibition of Kelch like ECH related protein 1，Keap1）/Nrf2信號(hào)通路[29]來(lái)治療SIRS。

2.2 大黃單體成分

研究發(fā)現(xiàn)，大黃素通過(guò)下調(diào)P-選擇素[30-31]、減少心肌氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥因子水平[32]來(lái)發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)大黃素可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子分泌、抑制NF-κB通路來(lái)保護(hù)膿毒癥導(dǎo)致的高血糖和肺損傷[33-35]。此外，大黃素可通過(guò)聯(lián)合納米銀抑制NF-κB和p38-MAPK信號(hào)通路，抑制TNF-α、白介素-8（interleukin-8，IL-8）的表達(dá)，來(lái)發(fā)揮抗膿毒癥作用[36]。黃慧娜等[37]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過(guò)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase，AKT）/EKR信號(hào)通路抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的RAW264.7細(xì)胞高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）表達(dá)。大黃酚通過(guò)抑制NF-κB p65、ERK1/2通路[38]、抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 （peroxisome proliferator activated receptor，PPAR-γ）/ NF-kB通路[39]、抑制炎癥細(xì)胞因子和下調(diào)TLR2、TLR4的表達(dá)[40]來(lái)抗膿毒作用。其抗膿毒癥作用及機(jī)制見(jiàn)表圖2和表2。

3 抗關(guān)節(jié)炎作用及作用機(jī)制

關(guān)節(jié)炎病因復(fù)雜，與自身免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷、退行性病變等因素有關(guān)，可分為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、強(qiáng)直性、痛風(fēng)性、化膿性等關(guān)節(jié)炎。中醫(yī)研究類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于“尪痹病”，依據(jù)其癥狀命名為“痹癥”“鶴膝風(fēng)”等，虛、寒、濕、熱、瘀為痹癥最關(guān)鍵的病因病機(jī)[41]。骨關(guān)節(jié)炎是內(nèi)外病理因素共 同作用下，包括年老腎陽(yáng)虧虛、風(fēng)熱濕邪的侵襲，導(dǎo)致的瘀血阻絡(luò)、筋脈受阻、氣血不通[42]。大黃具有推陳出新、蕩滌胃腸、下瘀血之效，可用于關(guān)節(jié)炎治療。大黃素可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路[43-44]、抑制ERK1/2、p38MAPK信號(hào)通路的活化，減少炎癥因子的釋放，可有效控制RA滑膜炎癥[45]。此外，大黃素可有效抑制炎癥相關(guān)物質(zhì)如iNOS、NO、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、前列素2（prostaglandin E 2 ，PGE 2 ）的產(chǎn)生，降低與軟骨基質(zhì)降解有關(guān)的MMP-3、MMP-13、蛋白解整合素金屬肽酶（a disintegrin and metalloproteinase with thro mbospondin-4，ADAMTS-4）的表達(dá)，減緩II型膠原基因（collagen type II alpha 1 chain，COL2A1）切割速度[46]。另有研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過(guò)抑制NF-кB激活、抑制NLRP3炎癥小體復(fù)合物的形成和抑制caspase-1活性，降低IL-1β、iNOS、NO的含量，從而達(dá)到抗炎的作用[47-49]。Geng等[50]研究發(fā)現(xiàn)大黃素甲醚通過(guò)抑制TGF-β/NF-κB/ MAPK通路，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到治療關(guān)節(jié)炎的作用。其抗關(guān)節(jié)炎作用及機(jī)制見(jiàn)表3和圖3。

4 其他

4.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其特征是動(dòng)脈內(nèi)膜存在動(dòng)脈粥樣硬化病變，導(dǎo)致大動(dòng)脈硬化和狹窄。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，本病多歸屬于“眩暈”“中風(fēng)”“頭痛”“胸痹”等范疇?！夺t(yī)宗必讀》記載：“惟脾土虛濕，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰?！贝簏S通過(guò)活血化瘀治療動(dòng)脈粥樣硬化[51]。大黃素通過(guò)抑制ROS-ERK1/2/p38信號(hào)通路，上調(diào)PPARγ表達(dá)來(lái)抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮 細(xì)胞中C反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[52]。大黃素通過(guò)抑制NF-κB通路，減少I(mǎi)L-1β、IL-6等細(xì)胞因子和抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[53]。大黃素通過(guò)調(diào)控MCP-1、γ干擾素（interferonγ，IFN-γ）抑制動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)[54]。此外，楊昊虹等[55]研 究發(fā)現(xiàn)，唐古特大黃總蒽醌可以通過(guò)減少肝臟中的炎性和細(xì)胞變性來(lái)減緩大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的癥狀。

4.2 潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種原因不明的慢性非特異性炎癥性腸病，中醫(yī)認(rèn)為UC屬中醫(yī)“腸澼”“痢疾”“泄瀉”等范疇，病位主要在腸，與肝、脾、肺、腎的關(guān)系密切[56]。大黃歷來(lái)為治療UC常用中藥之一，可針對(duì)“濕熱蘊(yùn)腸”病機(jī)，通過(guò)清熱化濕、蕩積推陳治療UC。大黃酸可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，間接改變腸道嘌呤代謝，從而減輕結(jié)腸炎[57]。大黃酚通過(guò)為“通因通用”之法治療UC的代表性藥物，抑制LPS刺激的巨噬細(xì)胞中NF-κB和caspase-1的活化，減少TNF-α、IL-6和COX-2的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[58]。

4.3 角膜炎

細(xì)菌性角膜炎是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重眼部感染，是世界范圍內(nèi)致盲和失明的主要原因之一[59-60]。角膜損傷后或在其他病理?xiàng)l件下發(fā)生細(xì)菌感染，可引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，阻礙角膜透明度，甚至因瘢痕和穿孔而導(dǎo)致永久性視力喪失。研究發(fā)現(xiàn)[61-62]，大黃素通過(guò)抑制角膜炎大鼠角膜組織中NF-κB活化，減輕角膜炎癥的損傷。此外，勾曉梅等[63]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素通過(guò)調(diào)控PPAR、MAPK、NF-κB蛋白，改善TNF-α、IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1（intercelluar adhesion molecular，ICAM-1）炎癥因子水平，對(duì)煙曲霉菌性角膜炎大鼠起到抗炎作用。大黃及其活性成分抗炎作用的機(jī)制見(jiàn)圖4。

5 大黃及其活性成分治療炎癥性疾病的臨床研究

研究發(fā)現(xiàn)，大黃及其活性成分對(duì)于急性胰腺炎、膿毒癥、關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病以及并發(fā)癥在臨床中有較好的治療作用，具體臨床研究見(jiàn)表4。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

大黃抗炎作用主要體現(xiàn)在對(duì)炎癥細(xì)胞因子、炎NF-κB、MAPK、ERK、Nrf2）的影響。除以上炎性疾病外，研究人員發(fā)現(xiàn)大黃對(duì)于治療心肌炎、神經(jīng)性炎癥等也有一定的應(yīng)用前景。例如，大黃素可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，改善自身免疫性心肌炎[69]。大黃酸可改善飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的腸道菌群變化，減少巨噬細(xì)胞積累，減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)[70]；大黃酚可抑制NALP3炎癥小體的活化，對(duì)缺血性腦卒中有保護(hù)作用[71]；大黃提取液干預(yù)腦出血模型大鼠后，可以顯著上調(diào)IL-4、IL-10表達(dá)，下調(diào)TNF-α、IL-6、IFN-γ表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[72]。本文結(jié)合大黃及其活性成分（蒽醌類(lèi)成分）與抗炎藥效的相關(guān)性，選擇蒽醌類(lèi)成分作為大黃質(zhì)量標(biāo)志物篩選的重要參考依據(jù)，以期為大黃的質(zhì)量控制提供一定的理論依據(jù)。

盡管?chē)?guó)內(nèi)外對(duì)大黃的化學(xué)成分和抗炎作用做了大量研究，但多數(shù)仍以蒽醌類(lèi)為研究對(duì)象，缺乏系統(tǒng)的藥效物質(zhì)篩選和評(píng)價(jià)。因此，今后可從大黃整體化學(xué)物質(zhì)組出發(fā)，系統(tǒng)篩選其抗炎活性組分或成分，并基于此進(jìn)行組分提取和配伍優(yōu)化，從而提高該藥物資源的有效利用，并為相關(guān)功能產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供質(zhì)量標(biāo)志物參考。此外，大黃主要活性成分（如蘆薈大黃素、大黃酸）的溶解性較差，基于此可對(duì)大黃蒽醌類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，增加其溶解作用，從而獲得高效價(jià)強(qiáng)度的并具有臨床藥用價(jià)值的化合物。最后，關(guān)于大黃及單體成分的抗炎研究主要集中于藥效評(píng)價(jià)層面，未來(lái)可結(jié)合代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)手段探究其作用機(jī)制，以闡釋其整合作用特點(diǎn)，為大黃抗炎的臨床應(yīng)用提供參考，并為其相關(guān)藥物及功能保健品的開(kāi)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略）

來(lái) 源： 曹 強(qiáng)，郭亞菲，葉蕾蕾，張成園，寇仁博，郭 玫大黃及其活性成分抗炎作用及機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2022, 53(22): 7285-7294 . 返回搜狐，查看更多