卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，患者經(jīng)手術(shù)+含鉑化療后復(fù)發(fā)率高一直是困擾臨床的難題[1]。近年來，隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑等靶向藥物取得的一系列積極成果，卵巢癌的一線治療格局發(fā)生了巨大的變化——向“手術(shù)+含鉑化療+維持治療”轉(zhuǎn)變，顯著降低了患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。

近日， 美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科教授Prof. Kathleen Moore 在首屆大灣區(qū)中外卵巢癌高峰論壇上以“卵巢癌一線治療策略”為主題展開了精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告，結(jié)合卵巢癌一線治療前沿進(jìn)展，探討了卵巢癌一線治療策略。現(xiàn)本文整理其主要內(nèi)容，以饗讀者。

優(yōu)化一線治療策略，提高卵巢癌治愈率

回顧卵巢癌20余年來的診療歷程，長(zhǎng)期以來，手術(shù)+含鉑化療是晚期卵巢癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。卵巢癌多數(shù)是化療敏感腫瘤，含鉑化療的治療有效率尚可，但復(fù)發(fā)率非常高，達(dá)70%~80%[3]，而且患者一旦發(fā)生復(fù)發(fā)，就意味著失去了治愈的機(jī)會(huì)。因此，優(yōu)化一線治療策略，提高卵巢癌治愈率至關(guān)重要。

近年來，卵巢癌的一線治療格局發(fā)生了巨大的變化，醫(yī)生需要決策的內(nèi)容也愈發(fā)精細(xì)和復(fù)雜。如：手術(shù)的方式、范圍、時(shí)機(jī)何為最優(yōu)？分子病理發(fā)揮著越來越重要的作用，應(yīng)選擇何種檢測(cè)方式？VEGF抑制劑和PARP抑制劑取得的一系列積極結(jié)果影響了輔助藥物的決策，應(yīng)選擇何種PARP抑制劑？是否聯(lián)合VEGF抑制劑用藥？這些都是需要醫(yī)生仔細(xì)評(píng)估后制定決策的點(diǎn)。

醫(yī)生應(yīng)該明確，卵巢癌的治療是向著越來越個(gè)體化的精準(zhǔn)治療發(fā)展。聚焦于藥物輔助治療的選擇，臨床研究是選擇卵巢癌一線治療藥物的重要參考依據(jù)；手術(shù)并發(fā)癥、手術(shù)結(jié)果、手術(shù)時(shí)機(jī)、基因組特征、FIGO分期、病理組織類型等也是應(yīng)該考慮的重要因素[4]。

紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周療方案 Or 每周密集給藥方案？

紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周療方案一直是晚期卵巢癌的一線首選化療方案。一項(xiàng)國(guó)際多中心的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（ICON8研究）對(duì)比了每周密集給藥與3周給藥方案的差別[3]，該試驗(yàn)共納入了1566例患者，所有患者隨機(jī)分為3組：標(biāo)準(zhǔn)給藥方案組（n=522，卡鉑AUC 5/6+紫杉醇175 mg/m2，均每3周1次）、紫杉醇密集給藥的方案組（n=523，卡鉑AUC 5/6，每3周1次+紫杉醇80 mg/m2，每周1次）和每周密集給藥方案組（n=521，卡鉑AUC 2，每周1次+紫杉醇80 mg/m2，每周1次），共化療6個(gè)周期。

結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的卡鉑聯(lián)合紫杉醇3周化療相比，周劑量密集化療并沒有延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），從PFS生存曲線可以看到，三組患者的復(fù)發(fā)率均較高，約為75%（圖1）。 

圖1：ICON8研究結(jié)果

是否聯(lián)合貝伐珠單抗*為一線化療后維持治療方案？

GOG 218和ICON7兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究探討了在一線治療中貝伐珠單抗維持治療的療效和安全性（圖2）[5-7]。

這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，紫杉醇和卡鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗+貝伐珠單抗維持治療有一定的療效，但是獲益維持時(shí)間不長(zhǎng)。GOG 218研究實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中位PFS分別為14.1個(gè)月和10.3個(gè)月，ICON7研究中位PFS分別為19.0個(gè)月和17.3個(gè)月。ICON7研究對(duì)總?cè)巳旱腛S分析顯示，貝伐珠單抗未顯示出延長(zhǎng)OS的優(yōu)勢(shì)。因此不同地區(qū)對(duì)于貝伐珠單抗在晚期卵巢癌一線治療中的臨床價(jià)值看法并不一致，如何選擇能夠受益于貝伐珠單抗的患者值得思考。

圖2：GOG 218和ICON7研究結(jié)果

PARP抑制劑帶來顯著獲益，藥物種類如何選擇？

PARP抑制劑的出現(xiàn)給晚期卵巢癌的一線維持治療帶來了極大進(jìn)展。

自2018年一項(xiàng)奧拉帕利用于一線維持治療晚期BRAC突變卵巢上皮癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SOLO-1研究）公布了出色的陽性結(jié)果后[8]，多項(xiàng)PARP抑制劑用于卵巢癌一線治療的研究陸續(xù)公布陽性結(jié)果，多款PARP抑制劑獲批應(yīng)用于臨床。值得注意的是，不同分子亞型〔BRCA野生（BRCAwt）、BRCA突變（BRCAm），同源重組修復(fù)缺陷（HRd）、同源重組修復(fù)完整（HRp）〕卵巢癌對(duì)PARP抑制劑的反應(yīng)不同。SOLO-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心、Ⅲ期臨床研究，評(píng)估了奧拉帕利（300mg Bid）對(duì)比安慰劑作為一線單藥維持治療在BRCAm的新診斷的高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者中的療效和安全性。其5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕利顯著改善患者PFS，奧拉帕利組的中位PFS值長(zhǎng)達(dá)56個(gè)月，而安慰劑組僅為13.8個(gè)月，維持治療組將PFS延長(zhǎng)了42.2個(gè)月，奧拉帕利相比于安慰劑可以降低67%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.33）；奧拉帕利組2年P(guān)FS率和5年P(guān)FS率均提高一倍多，奧拉帕利與對(duì)照組的2年P(guān)FS率（維持治療停止時(shí)）分別為74% vs 35%，5年P(guān)FS率分別為48% vs 21%[9]。 

圖3：SOLO-1研究5年隨訪PFS結(jié)果

對(duì)于PARP抑制劑一線治療晚期卵巢癌的OS獲益，目前尚存在一定爭(zhēng)議，期待今年ESMO年會(huì)上SOLO-1研究公布的7年隨訪數(shù)據(jù)告訴我們答案。PRIMA和PRIME研究則確證了尼拉帕利一線治療卵巢癌的療效[10-12]。PRIMA研究顯示，尼拉帕利可降低BRCAm患者60%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，BRCAwt/HRd人群50%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，BRCAwt/HRp患者32%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)。PRIME研究顯示，尼拉帕利可降低BRCAm患者60%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，BRCAwt/HRd人群42%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，BRCAwt/HRp患者59%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，今年ASCO年會(huì)上還公布了另一PARP抑制劑的Ⅲ期臨床研究（ATHENA-MONO研究）。該試驗(yàn)結(jié)果與前面幾項(xiàng)研究基本一致，ITT分析顯示，rucaparib可降低HRd患者53%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低總?cè)巳?8%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]，是臨床用藥的新選擇之一。

免疫治療在卵巢癌一線治療中是否有應(yīng)用價(jià)值？

Ⅲ期Javelin 100和IMagyn 050研究均未顯示出免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在卵巢癌一線治療中的應(yīng)用價(jià)值（圖4）[14,15]。Javelin 100研究評(píng)估了化療±Avelumab序貫Avelumab維持治療對(duì)比單純化療一線治療晚期上皮卵巢癌的療效，結(jié)果很遺憾，PFS未見明顯改善[14]。IMagyn 050研究則探討了化療+貝伐珠單抗*的基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗一線治療卵巢癌能否增加療效，且進(jìn)行了PD-L1分層，PD-L1 IC＞5%定義為PD-L1陽性。意向治療人群（ITT）分析顯示，總?cè)巳篜FS未見明顯改善；PD-L1陽性患者PFS有所提高（18.5個(gè)月 vs 20.8個(gè)月，HR=0.80）[15]。 

圖4：Javelin 100和IMagyn 050研究結(jié)果

那么，ICI與PARP抑制劑聯(lián)合是否有效？目前，多項(xiàng)ICI與PARP抑制劑聯(lián)合用于卵巢癌一線治療的臨床研究正在開展中，期待能告訴我們答案。

總結(jié)

卵巢癌的一線治療會(huì)影響二線治療的選擇和療效，對(duì)于患者治療方案的選擇應(yīng)從全局考慮，這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周療方案仍是未被替代的輔助治療手段，PARP抑制劑一線維持治療可進(jìn)一步顯著改善預(yù)后（尤其是BRCAm人群），卵巢癌一線治療已從“手術(shù)+含鉑化療”向“手術(shù)+含鉑化療+PARP抑制劑維持”轉(zhuǎn)變。免疫單藥療效欠佳，與PARP抑制劑的聯(lián)合療法前景有待驗(yàn)證。PARP抑制劑一線維持治療晚期卵巢癌的OS獲益！

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