在過去十年中，肺癌死亡率降低，一個原因是免疫療法的進展。免疫檢查點抑制劑（ICI）改變了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局，最近多項臨床試驗評估了 ICI 用于可切除 NSCLC 患者新輔助、輔助和圍手術(shù)期治療的安全性和有效性。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準含鉑雙藥化療之后輔助阿替利珠單抗、新輔助納武利尤單抗和含鉑雙藥化療、含鉑雙藥化療之后輔助帕博利珠單抗，以及新輔助/輔助帕博利珠單抗用于可切除 NSCLC，還有其他藥物或適應(yīng)癥也可能即將獲批。在短短幾年內(nèi)，新的數(shù)據(jù)、批準和新興的研究結(jié)果正在極大地改變公認的標準治療。盡管取得了這些進展，但這些治療的最佳應(yīng)用并不完全明確。本文總結(jié)了免疫治療的生物學(xué)原理和有關(guān)圍手術(shù)期 ICIs 的重要臨床試驗。還進一步概述了爭議和未來方向，以更好地指導(dǎo) NSCLC 患者的個體化治療。

研究背景

肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因。據(jù)估計，2024 年，美國每天將有 340 人死于肺癌，幾乎是癌癥相關(guān)死亡率排名第二的結(jié)直腸癌死亡人數(shù)的 2.5 倍。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的 85%，20-25% 的診斷為 NSCLC 的患者為可切除疾病。然而，手術(shù)切除僅提供較小的生存獲益。術(shù)后鉑類化療在過去二十年中一直是早期 NSCLC 的標準治療（SOC），但復(fù)發(fā)和死亡很常見。與單獨手術(shù)相比，術(shù)前或術(shù)后化療僅將 5 年總生存率（OS）提高了約 5%。大約 68% 的 IB 期患者存活 5 年。對于 IIIB 期疾病患者，這一比例下降到 26%，提示存在重大未滿足的醫(yī)療需求。因此，迫切需要有效的療法。

隨著免疫檢查點抑制劑（ICI）的引入，腫瘤治療的范圍擴大了，在多個領(lǐng)域?qū)е驴焖傺葑兊闹委煾窬帧Ｔ谶^去五年中，ICI 的廣泛應(yīng)用極大地改變了晚期和轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的治療范式。受到成功的鼓舞，探索這些方式在可切除 NSCLC 中的潛力獲得大量關(guān)注。出現(xiàn)了許多相關(guān)的臨床試驗，顯示早期 NSCLC 患者的病理緩解和生存結(jié)局有所改善。FDA 基于關(guān)鍵臨床試驗（包括 IMpower010、CheckMate816、PEARLS/KEYNOTE-091 和 KEYNOTE-671）批準了四種治療方案，鞏固了靶向 PD-1 和 PD-L1 的 ICI 作為早期 NSCLC 患者標準療法的使用，無論是在新輔助（術(shù)前）、輔助（術(shù)后）還是新輔助和輔助治療中給藥。ICI 目前已被納入 NSCLC 圍手術(shù)期 SOC，目的是治愈策略。這些改變的治療范式為長期面臨挑戰(zhàn)的可切除 NSCLC 領(lǐng)域帶來了重大突破。

本綜述總結(jié)了 ICIs 的生物學(xué)原理，并全面概述了可切除早期 NSCLC 圍手術(shù)期 ICIs 相關(guān)臨床試驗。此外，討論了值得未來研究的當前有爭議的問題，例如患者選擇標準、新輔助 ICI 后輔助 ICI 的必要性、最佳治療持續(xù)時間和給藥間隔、生物標志物的作用以及 OS 的適當替代終點的選擇。

免疫治療的生物學(xué)原理

輔助治療

隨著機制證據(jù)的積累，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤似乎會破壞宿主的免疫系統(tǒng)，包括先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。手術(shù)后持續(xù)數(shù)天至數(shù)周的"免疫抑制窗口"使隱匿性腫瘤得以生長并逃避免疫系統(tǒng)。理想情況下，手術(shù)后應(yīng)給予 ICIs 輔助治療。這種方法可以抵消術(shù)后微環(huán)境的免疫抑制作用，增強對腫瘤的免疫反應(yīng)，靶向手術(shù)過程中可能釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞，最終消除微小殘留病（MRD）。在這種情況下，ICIs 也可以與輔助化療聯(lián)合使用。后者破壞腫瘤細胞，從而改變新抗原暴露的模式并增強 ICIs 的抗腫瘤功效。

新輔助治療

整個腫瘤的存在促進更廣泛的 CD8+ T 細胞的激活，術(shù)前利用 ICI 可以增強對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，從而為根除微轉(zhuǎn)移性疾病和消除手術(shù)過程中釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的活腫瘤細胞提供了機會。此外，ICIs新輔助治療可以評估病理緩解情況，可能提示生存獲益，并有助于制定未來的治療方法。與輔助治療相比，新輔助 ICI 具有更高的治療啟動率和更好的患者依從性的優(yōu)勢。

新輔助免疫治療

一系列臨床研究深入研究了不同的新輔助免疫治療方案，包括 ICI 單藥治療和 ICI 與化療、其他免疫調(diào)節(jié)藥物、放化療或抗血管生成聯(lián)合治療。其中，新輔助化療+免疫療法已在多項 III 期臨床試驗中顯示出成功。

ICI單藥新輔助治療

CheckMate159 是一項開創(chuàng)性臨床研究，旨在評估新輔助 ICI 治療的安全性和可行性，該研究對 21 例可切除的 I-IIIA 期 NSCLC 患者在手術(shù)前給予兩個周期的納武利尤單抗。新輔助納武利尤單抗未導(dǎo)致手術(shù)延遲，從第 2 劑到手術(shù)的中位間隔為 18 天。其副作用是可接受的，1 例患者發(fā)生 3 級或以上的治療相關(guān)不良事件。主要病理緩解（MPR）（定義為切除的原發(fā)性腫瘤中殘留活腫瘤細胞占 ≤10%）率為 45%，病理完全緩解（pCR）率為 10%。此外，新輔助納武利尤單抗的添加通過 CD8 陽性/PD-1 陽性免疫細胞誘導(dǎo)腫瘤浸潤。MPR 與腫瘤突變負荷（TMB）較高、腫瘤和外周血之間共同的 T 細胞克隆的頻率較高以及 T 細胞群的克隆性較高有關(guān)。隨訪 63 個月后，最終臨床結(jié)果顯示 5 年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總生存率（OS）分別為 60% 和 80%，這是迄今為止抗 PD-1 新輔助治療最長的隨訪數(shù)據(jù)。MPR 和治療前 PD-L1 陽性（TPS ≥ 1%）似乎都與較好的 RFS 相關(guān)。隨后進行了多項使用抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體作為新輔助單藥治療的 II 期試驗。總的來說，這些試驗表明，手術(shù)前短暫的新輔助 ICI 治療方案產(chǎn)生的 MPR 率為 14% 至 45%，pCR 率為 7% 至 11%（表 1）。

表1

新輔助ICI聯(lián)合化療

將 ICI 納入新輔助治療來提高化療療效非常有前景，特別是考慮到轉(zhuǎn)移性 NSCLC 研究中證實的協(xié)同效應(yīng)。

據(jù)我們所知，CheckMate-816 研究是首個 NSCLC 新輔助免疫治療 III 期研究。共有 358 例可切除 IB-IIIA 期 NSCLC 患者被隨機分配接受納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療或僅含鉑雙藥化療，治療三個周期后進行根治性切除。兩個共同主要終點均已達到：納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位 EFS 為 31.6 個月，而僅化療為 20.8 個月（HR 0.63，97.38% CI 0.43-0.91；P = 0.005），pCR 率分別為 24.0% 和 2.2%（比值比 13.94，99% CI 3.49-55.75；P < 0.001）。此外，發(fā)現(xiàn) pCR 和 EFS 之間存在很強的相關(guān)性。在 IIIA 期疾病vs IB 期或 II 期疾病，PD-L1 ≥ 1% vs. PD-L1 < 1%，以及接受卡鉑vs順鉑治療的患者中觀察到納武利尤單抗的獲益較多。兩組中 ctDNA 清除的患者似乎都比 ctDNA 未清除的患者實現(xiàn)了更長的 EFS 和更高的 pCR。在新輔助化療中加入納武利尤單抗相比單獨化療未導(dǎo)致 3-4 級 TRAE 的發(fā)生率更高（33.5% vs 36.9%）或根治性手術(shù)取消（15.6% vs 20.7%）。分別有 20.8% 和 17.8% 的患者手術(shù)延遲。鑒于這些結(jié)局，F(xiàn)DA于2022年3月4日批準納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC的新輔助治療。根據(jù) 3 年更新，聯(lián)合治療顯示出持續(xù)的 EFS 優(yōu)勢（中位 NR vs. 21.1 個月；HR 0.68，95% CI 0.49-0.93）和 OS 獲益（中位 NR vs. NR；HR 0.62，95% CI 0.36-1.05；P = 0.0124）。在接受手術(shù)的患者中觀察到納武利尤單抗組的 EFS 獲益較大，無論手術(shù)類型或切除范圍如何。新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療也為未手術(shù)的患者帶來更大的臨床獲益。在更新的 4 年分析中，與單獨化療相比，使用納武利尤單抗的新輔助化療+免疫治療方法繼續(xù)改善 EFS（中位 43.8 個月 vs. 18.4 個月；HR 0.66，95% CI 0.49-0.90）和 OS（中位 NR vs. NR；HR 0.71，98.36% CI 0.47-1.07；P = 0.0451）。一項對生物標志物的探索性分析顯示，高基線4基因（CD8A、CD274、STAT-1、LAG-3）炎癥特征評分可能與EFS較優(yōu)有關(guān)（中位NR vs. NR；HR 0.65，95% CI 0.30-1.39），并且納武利尤單抗組獲得 pCR 的可能性更大。而在化療組中，高分 vs 低分患者未達到 EFS 的統(tǒng)計學(xué)顯著性。另一項對 CheckMate 816 的分析顯示，與僅新輔助化療相比，新輔助納武利尤單抗+伊匹木單抗具有潛在的臨床益處和可控的安全性。此外，在幾項 II 期試驗中（包括 LungMate 002、TD-FOREKNOW 和 neoSCORE），新輔助化療+免疫療法實現(xiàn)了更高的病理緩解率和長期生存率（表 2）。目前，缺乏關(guān)于新輔助免疫治療vs免疫聯(lián)合化療有效性的頭對頭比較。CTONG1804 試驗基于 PD-L1 表達評估了新輔助納武利尤單抗單藥治療和納武利尤單抗聯(lián)合化療在可切除臨床 IIA-IIIB 期 SCLC 中的臨床療效，MPR 為 50.0%（26/52），pCR 為 25.0%（13/52）。即使在 PD-L1 表達 ≥50% 的患者中，新輔助納武利尤單抗的 MPR 率也顯著低于納武利尤單抗聯(lián)合化療（16.7% vs. 66.7%）。幾項研究顯示，單獨免疫療法治療 PD-L1 水平 ≥50% 的晚期 NSCLC 患者具有良好的療效，而與化療聯(lián)合并不能提高療效，反而會導(dǎo)致毒性增加，該結(jié)論似乎不適用于該試驗的早期新輔助治療。

表2

新輔助ICI聯(lián)合其他療法

ICIs 聯(lián)合各種治療方式是研究的重點，因為有可能促進腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的浸潤。一系列早期研究探索了PD-(L)1抑制劑和靶向其他免疫檢查點的新型ICI藥物在新輔助治療中的應(yīng)用，包括聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4抗體）、relatlimab（抗LAG-3抗體）、oleclumab（抗CD73抗體）、monalizumab（抗NKG2A抗體）或 danvatirsen（抗STAT3抗體）（表3）。其中一些方案顯示出協(xié)同治療效果，聯(lián)合治療組的患者具有更高的 MPR 率和相似的安全性。然而，后續(xù)還需要在大規(guī)模研究中進行驗證。評估新輔助 ICIs 加放化療策略的幾項試驗也公布了積極的結(jié)局。SACTION-01 試驗和 SAKK 16/18 研究顯示了該方法的可行性和安全性（表 4）。據(jù)報道，血管生成抑制劑會改變腫瘤免疫。在ICI中加入血管生成抑制劑的有效性和安全性已在兩項針對可切除NSCLC的單臂II期臨床試驗中得到證實。

表3

表4

輔助免疫治療

據(jù)我們所知，在探索輔助 ICI 用于手術(shù)完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 的 III 期研究中，IMpower010 是首個發(fā)表數(shù)據(jù)的研究。輔助鉑類化療是必要的。之后，1005 例患者被隨機分配接受輔助阿替利珠單抗或最佳支持治療（BSC）。在 PD-L1 表達 ≥1% 的 II-IIIA 期人群亞組（中位 NE vs. 35.3 個月；HR 0.66，95% CI 0.50-0.88；P = 0.0039）和所有 II-IIIA 期患者（中位 42.3 vs. 35.3 個月；HR 0.79，95% CI 0.64-0.96；P = 0.020）中，與 BSC 相比，輔助阿替利珠單抗顯著改善了主要終點 DFS。然而，在意向治療（ITT）人群（IB-IIIA 期）中，DFS 的風險比（HR）為 0.81，未超過統(tǒng)計學(xué)顯著性閾值。在一項探索性分析中，與PD-L1表達為1-49%的患者（HR 0.87，95% CI 0.60-1.26）相比，在PD-L1表達≥50%的患者（HR 0.43，95% CI 0.27-0.68）中觀察到阿替利珠單抗的DFS獲益，提示在PD-L1陽性個體中觀察到的優(yōu)勢可能主要源于PD-L1高表達的患者。目前沒有出現(xiàn)新的安全信號?；诜e極結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2021 年 10 月批準了阿替利珠單抗輔助治療用于 PD-L1 陽性 II-IIIA 期 NSCLC 患者切除術(shù)和鉑類化療之后。歐盟委員會將其批準限制在 PD-L1 表達 ≥50% 的患者。最初的預(yù)先設(shè)定的中期分析顯示，阿替利珠單抗在PD-L1表達 ≥1% 的II-IIIA期亞組中顯示出OS較好的趨勢（HR 0.71，95% CI 0.49-1.03），主要影響源于PD-L1表達≥50%的II-IIIA期亞組（HR 0.43，95% CI 0.24-0.78）。而 ITT 人群的 OS 仍然不成熟。事后分析表明，各亞組的DFS保持一致，阿替利珠單抗較優(yōu)，無論KRAS狀態(tài)和腫瘤突變負荷（TMB）如何。在 mKRAS II-IIIA 期人群中，阿替利珠單抗的 DFS 獲益與 PD-L1 狀態(tài)無關(guān)。雖然基線 TMB 似乎具有預(yù)后意義，但根據(jù)該分析的 DFS，它不能預(yù)測阿替利珠單抗的治療效果。RNAseq 數(shù)據(jù)顯示，在 TGFβ CAF 高人群中，阿替利珠單抗治療的 DFS 優(yōu)于 BSC，無論組織學(xué)或 PD-L1 表達水平如何。在 TGFβ CAF 高和低人群中，DFS HR（95% CI）分別為 0.54（0.37， 0.80）和 0.94（0.63， 1.41），提示富含 TGFβ CAF 基因特征的患者從阿替利珠單抗治療中獲得更大的臨床益處。根據(jù)最近的研究結(jié)果，在亞洲人群中，對于 PD-L1 TC ≥1% 的 II-IIIA 期患者，阿替利珠單抗有優(yōu)于 BSC 的趨勢（HR 0.73，95% CI 0.28 -88），這與全球人群的結(jié)果一致。

KEYNOTE-091 是一項 III 期試驗，評估了在接受完全切除的 IB-IIIA 期患者中使用帕博利珠單抗輔助治療。輔助化療是允許的，但不是必要的，IB 期疾病考慮，II 期和 IIIA 期疾病強烈推薦。符合條件的參與者接受帕博利珠單抗或安慰劑。35.6 個月時的中期分析顯示了雙重主要終點。在總?cè)巳褐校敛├閱慰馆o助治療的 DFS 優(yōu)于安慰劑（53.6 個月vs 42.0 個月；HR 0.76，95% CI 0.63-0.91；P = 0.0014）。然而，與 IMpower 010 試驗不同，在 PD-L1 TPS ≥ 50% 的人群中沒有觀察到顯著性（HR 0.82，95% CI 0.57-1.18；P = 0.14）。根據(jù)亞組分析，帕博利珠單抗對當前吸煙者、EGFR 突變患者和非鱗狀組織學(xué)患者具有更大的益處。輔助化療患者（HR 0.73，95% CI 0.60-0.89）比非輔助化療患者（HR 1.25 ，95% CI 0.76-2.05）具有更高的 DFS 獲益。接受帕博利珠單抗和安慰劑的患者發(fā)生 3 級或更嚴重的不良事件，發(fā)生率分別為 34% 和 26%。根據(jù)主要療效結(jié)局指標，F(xiàn)DA于2023年1月26日批準帕博利珠單抗用于IB-IIIA期NSCLC切除術(shù)和鉑類化療后的輔助治療，無論PD-L1表達如何。在接受輔助化療的亞組中，受周期數(shù)和所用具體方案的影響，DFS HR 不同。值得注意的是，接受 3 至 4 個周期輔助化療的患者顯示出更大和更一致的獲益（HR 0.74，95% CI 0.61-0.91），接受卡鉑加長春瑞濱治療的患者也是如此（HR 0.51，95% CI 0.31-0.83）。在最終的 DFS 分析中，在 ITT 人群中帕博利珠單抗輔助治療顯示出優(yōu)于安慰劑的持續(xù)改善（HR 0.81，95% CI 0.68-0.96），PD-L1 TPS ≥50% 的人群沒有顯著改善（HR 0.83，95% CI 0.59-1.16；P = 0.13）。另外，帕博利珠單抗輔助治療的安全性是可控的。

鑒于CANTOS探索性分析顯示與canakinumab相關(guān)的NSCLC發(fā)病率和死亡率顯著降低，III期CANOPY-A研究旨在進一步探索canakinumab對II-IIIB期NSCLC輔助化療后的療效。然而，未顯示統(tǒng)計學(xué)顯著的 DFS。在 III 期ADJUVANT BR.31 試驗中，在完全切除腫瘤的 PD-L1 表達 ≥ 25% 的早期 NSCLC 患者中，與安慰劑相比，度伐利尤單抗在主要終點 DFS 方面未達到統(tǒng)計學(xué)意義。截至撰寫日期，一些臨床試驗探索了使用雙重 ICI 作為 NSCLC 的輔助治療。QL1706 是一種新型雙功能抗體，由抗 CTLA-4 IgG1 和抗 PD-1 IgG4 抗體組成，目前正在 DUBHE-L-304 試驗中評估。這項 III 期研究納入了 632 例接受手術(shù)切除的 II-IIIB 期 NSCLC 患者，旨在評估輔助 QL1706 聯(lián)合化療的療效和安全性。該試驗的主要終點：PD-L1 TPS ≥ 1% 的人群和所有隨機人群的DFS備受期待。對輔助免疫治療進行了廣泛的研究，包括探索聯(lián)合療法療效的研究，例如 INTerpath-002 試驗評估輔助 V940（mRNA-4157）加帕博利珠單抗和 SKYSCRAPER-15 試驗評估 tiragolumab 加阿替利珠單抗（表 5）。

表5

圍手術(shù)期免疫治療（新輔助+輔助免疫治療）

圍手術(shù)期免疫治療涉及術(shù)前和術(shù)后 ICI 給藥。這種策略的前景很有趣，因為它有可能促進更強大的免疫反應(yīng)并消除微轉(zhuǎn)移性疾病，最終降低復(fù)發(fā)率。多項臨床試驗探索提高治愈效果的潛在新方法，將 ICI 同時納入新輔助和輔助治療，這些試驗占正在進行的大型隨機對照試驗的大部分（表 6）。

表6

單臂 NADIM 試驗納入了 46 例可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，進行 3 個周期的新輔助紫杉醇-卡鉑加納武利尤單抗治療，隨后進行手術(shù)，然后提供最長達 1 年的納武利尤單抗單藥輔助治療。41/46 例患者接受了手術(shù)。觀察到 MPR 率為 83%，pCR 率為 63%，令人印象深刻。主要終點 2 年無進展生存率（PFS）為 77.1%。TMB 和 PD-L1 狀態(tài)均不能預(yù)測生存。治療前低水平 ctDNA 與較長的 PFS 和 OS 顯著相關(guān)。根據(jù)更新的報告，在根據(jù)方案的人群中，42 個月時的 DFS 和 OS 率分別為 81.1% 和 87.3%。

基于這些有希望的結(jié)果，啟動了 II 期 NADIM II 試驗，在 86 例可切除的 IIIA 期或 IIIB 期 NSCLC 患者（35%為多站N2）中，比較了術(shù)前進行新輔助納武利尤單抗聯(lián)合鉑類化療，之后 R0 切除患者進行 6 個月的納武利尤單抗輔助治療。聯(lián)合方法的 pCR 率（36.8% vs 6.9%）和 MPR 率（52.6% vs 13.8%）顯著較高，同時 3 級或 4 級不良事件的發(fā)生率沒有顯著較高。納武利尤單抗提高了手術(shù)率（93% vs. 69%）以及 R0 切除率（92.5% vs. 65.0%）。此外，該試驗還表明，聯(lián)合治療提高了 24 個月 PFS 率（67.2% vs. 40.9%；HR 0.47，95% CI 0.25-0.88）和 24 個月 OS 率（85.0% vs. 63.6%；HR 0.43，95% CI 0.19-0.98）。PD-L1 TPS ≥ 1% 的患者比 PD-L1 TPS<1% 的患者表現(xiàn)出更大的獲益。在 PD-L1 TPS 為 1%-49% 和 ≥ 50% 的患者中，pCR 率分別為 41.7% 和 61.1%。相反，PD-L1 TPS <1% 的患者的 pCR 率為 15%。隨訪 2 年時，達到 pCR 的患者均未復(fù)發(fā)或死亡。

III 期 AEGEAN 試驗入組了 802 例可切除的 IIA-IIIB 期（N2）NSCLC 患者，術(shù)前隨機分配接受 4 個周期的新輔助度伐利尤單抗或安慰劑聯(lián)合鉑類化療，每 3 周一次，隨后接受 12 個周期的輔助度伐利尤單抗或安慰劑治療，每 4 周一次。初步中期分析顯示，達到了兩個共同主要終點：度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的 pCR 率為 17.2%，單獨化療組為 4.3%（P = 0.000036），中位 EFS 分別為未達到與 25.9 個月（HR 0.68，95% CI 0.53-0.88；P = 0.003902）。與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組的 MPR 率更高（33.3% vs. 12.3，P = 0.000002）。度伐利尤單抗組和安慰劑組中接受手術(shù)的患者比例相似（80.6% vs 80.7%）。新輔助化療結(jié)合圍手術(shù)期度伐利尤單抗不會對手術(shù)的可行性、類型、范圍或時間產(chǎn)生消極影響，并導(dǎo)致更高的 R0 切除率（94.7% vs. 91.3%）且手術(shù)安全性可控。在兩組中手術(shù)相關(guān)任何級別不良事件（AE）的發(fā)生率相似。探索性分析顯示，在EGFR突變的可切除NSCLC患者中，度伐利尤單抗組相比與安慰劑組沒有顯著的臨床獲益。最新研究報告，新輔助治療期間 ctDNA 變異等位基因分數(shù)水平降低與 pCR 或 MPR 有關(guān)。度伐利尤單抗組從第 2 周期第 1 天開始，安慰劑組從第 3 周期第 1 天開始，表現(xiàn)出 ctDNA 清除的患者往往具有較低比例的殘留活腫瘤。在基線 III 期 N2 疾病患者中，與單獨新輔助化療相比，圍手術(shù)期度伐利尤單抗聯(lián)合化療顯著延長了 EFS（HR 0.63，95% CI 0.43-0.90），并提高了 pCR 率（16.6% vs 4.9%；差異 11.7%，95% CI 5.6-18.4），類似于在 mITT 人群中觀察到的結(jié)果。在單站和多站 N2 患者之間度伐利尤單抗組與安慰劑組的 EFS 獲益相似（HR 0.61 和 0.69）。圍手術(shù)期度伐利尤單抗結(jié)合新輔助化療可能成為 N2 可切除 NSCLC 患者的潛在新治療選擇。

III期NEOTORCH試驗以1：1的比例分配II期或III期可切除NSCLC患者，每3周接受一次特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合鉑類化療，術(shù)前3個周期，術(shù)后1個周期，再接受最多13個周期的特瑞普利單抗或安慰劑輔助治療，每3周一次。主要結(jié)局是 EFS 和 MPR 率。該中期分析納入了 501 例隨機患者中的 404 例 III 期 NSCLC 患者。特瑞普利單抗組的手術(shù)率為 82.2%，安慰劑組為 73.3%。與安慰劑相比，特瑞普利單抗顯著改善了 EFS（中位 NE vs. 15.1 個月；HR 0.40，95% CI 0.277-0.565；P<0.0001）。特瑞普利單抗的 EFS 較優(yōu)，無論組織學(xué)（非鱗和鱗癌分別為 HR 0.54（95% CI 0.27-1.09）和 HR 0.35（95% CI 0.24-0.53））或 PD-L1 表達（PD-L1 表達 < 1%、1-49% 和 ≥ 50% 分別為HR 0.59（95% CI 0.33-1.03）、HR 0.31（95% CI 0.18-0.55）和 HR 0.31（95% CI 0.15-0.62））如何。特瑞普利單抗相比安慰劑改善了 MPR（48.5% vs 8.4%；P<0.0001））和 pCR（24.8% vs 1.0%；P<0.0001）。在特瑞普利單抗組中觀察到 OS 改善的趨勢（中位 NR vs. 30.4 個月；HR 0.62，95% CI 0.38-0.99；P = 0.050）。2 年 OS 率分別為 81.2% 和 74.3%。無論采用何種治療方案，達到 MPR 或 pCR 的患者都與顯著的 EFS 獲益相關(guān)，進一步為將病理緩解視為 EFS 的替代結(jié)局提供了額外的證據(jù)。安全性與先前的研究結(jié)果一致。與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組因不良事件（AE）停藥的發(fā)生率相似（9.4% vs 7.4%），導(dǎo)致死亡的 AE 的發(fā)生率也相似（3.0% vs 2.0%），提示特瑞普利單抗聯(lián)合化療的安全性可控。此外，新輔助治療后，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組接受根治性手術(shù)的患者比例更高（82.2% vs 73.3%）。

III期KEYNOTE-671試驗納入了797例可切除的II-IIIB期（N2期）NSCLC患者，進行了4個周期的新輔助帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療，每3周一次，然后進行手術(shù)，然后是13個周期的單藥帕博利珠單抗或安慰劑，每3周一次。雙重主要終點是 EFS 和 OS。第一次中期分析中顯示，帕博利珠單抗組的中位 EFS 較優(yōu)（NR vs. 17.0 個月；HR 0.58，95% CI 0.46-0.72；P<0.001）。無論疾病分期、組織學(xué)或 PD-L1 表達如何，獲益都是一致的。此外，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組表現(xiàn)出更高的 MPR 率（30.2% vs. 11%；P<0.0001）和 pCR率（18.1% vs. 4%；P<0.0001），兩者都與更好的 EFS 相關(guān)。隨訪 36.6 個月。254 例患者（31.9%）死亡，達到另一個主要終點 OS（中位 NR vs 52.4 個月；HR 0.72，95% CI 0.56-0.93；P = 0.00517）。36 個月 OS 率分別為 71.3% 和 64.0%。帕博利珠單抗組表現(xiàn)出持續(xù)的 EFS 改善（中位 47.2 個月 vs. 18.3 個月；HR 0.59，95% CI 0.48-0.72）。帕博利珠單抗組的相對優(yōu)勢隨著 PD-L1 表達水平的升高變得更加明顯（疾病進展、疾病復(fù)發(fā)或死亡的 HR 分別為：PD-L1 TPS ≥ 50% 時為 0.42%，PD-L1 TPS 1-49% 時為 0.51%，PD-L1 TPS <1% 時為 0.77）?；贙EYNOTE-671，帕博利珠單抗于2023年10月16日獲得FDA批準與含鉑化療聯(lián)合作為可切除NSCLC的新輔助治療，以及單藥作為術(shù)后輔助治療。最近的研究表明，接受帕博利珠單抗治療的患者在術(shù)前和術(shù)后都可以保留健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL），進一步支持圍手術(shù)期帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案作為新的 SOC。

RATIONALE-315 研究是一項 III 期臨床試驗，旨在探索圍手術(shù)期替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療中國可切除 II-IIIA 期 NSCLC 患者的療效和安全性。453 例符合條件的患者被納入研究，術(shù)前接受 3-4 個周期的替雷利珠單抗（200 mg）或安慰劑（每 3 周靜脈注射一次）聯(lián)合含鉑雙藥化療，然后術(shù)后接受最多 8 個周期的替雷利珠單抗（400 mg）或安慰劑（每 6 周靜脈注射一次）輔助治療。與單獨化療相比，在化療中加入替雷利珠單抗導(dǎo)致 pCR 率（40.7% vs. 5.7%；比值比 11.5，95% CI，6.2-21.5）和 MPR 率（56.2% vs. 15.0%；比值比 7.5，95% CI，4.8-11.8）顯著提高（P<0.0001）。亞組分析顯示，患者顯著獲益于替雷利珠單抗聯(lián)合化療，無論 PD-L1 表達水平或組織學(xué)類型如何。在這項中期分析中，替雷利珠單抗組的 EFS 優(yōu)勢達到了統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異（中位 NR vs. NR；HR 0.56，95% CI 0.40-0.79；P = 0.0003）。替雷利珠單抗組的 OS 呈明顯較好趨勢，盡管 OS 數(shù)據(jù)不成熟（HR 0.62，95% CI 0.39-0.98；P = 0.0193）。在最新的手術(shù)結(jié)果分析中，替雷利珠單抗組84.1%的患者和安慰劑組 76.2%的患者接受了根治性手術(shù)，R0 切除率分別為 95.3% 和 93.1%。此外，兩組術(shù)后任何級別 AE 和 ≥ 3 級并發(fā)癥的發(fā)生率分別為 63.7% vs 61.3% 和 11.1% vs 15.6%，相應(yīng)的術(shù)后 90 天死亡率分別為 1.3% vs 1.8%。公布的數(shù)據(jù)表明，圍手術(shù)期替雷利珠單抗聯(lián)合新輔助化療不會影響 NSCLC 患者手術(shù)的可行性和完整性，安全性可控。

最后，在 CheckMate-77 T 試驗中，461 例 IIA-IIIB 期 NSCLC 患者被隨機分配接受納武利尤單抗或安慰劑新輔助治療，每 3 周一次，均聯(lián)合化療，持續(xù) 4 個周期，然后進行納武利尤單抗或安慰劑輔助治療，每 4 周一次，持續(xù)一年。值得注意的是，納武利尤單抗組 78%的患者和安慰劑組 77% 的患者進行了根治性手術(shù)，R0 切除率分別為 89% 和 90%。兩組之間新輔助治療和輔助治療的完成率相似。納武利尤單抗組 3-4 級 TRAE 的發(fā)生率為 32%，安慰劑組為 25%，兩組 3-4 級手術(shù)相關(guān) AE 的發(fā)生率均為 12%。納武利尤單抗改善了 EFS（中位 NR vs 18.4 個月；HR 0.58 95% CI，0.42-0.81；P = 0.00025）。關(guān)于 EFS 獲益，III 期疾病患者（HR 0.51，95% CI，0.36-0.72）大于 II 期疾病患者（HR 0.81，95% CI，0.46-1.43），PD-L1 表達 ≥1% 的患者（HR 0.52，95% CI，0.35-0.78）大于 PD-L1 表達 <1% 的患者（HR 0.73，95% CI 0.47-1.15），達到 pCR 的患者（HR 0.22，95% CI 0.04-1.08）大于未達到 pCR 的患者，接受輔助治療的患者大于未接受輔助治療的患者（HR 0.63，95% CI 0.40-0.99）。納武利尤單抗組的MPR（35.4% vs 12.1%；OR 4.01）和 pCR（25.3% vs 4.7%；OR 6.64）高于安慰劑。探索性分析顯示，MPR 和 pCR 與更好的 EFS 相關(guān)。更新的探索性分析顯示，圍手術(shù)期納武利尤單抗治療為可切除的NSCLC帶來臨床獲益，無論新輔助治療周期如何，在新輔助治療少于 4 個周期的患者中 pCR（18.4% vs. 0%）、MPR（21.1% vs. 0%）和EFS（中位NR vs 7.8；HR 0.51，95% CI 0.23-1.11）改善，在接受 4 個周期治療的患者中 pCR（26.7% vs 5.4%）、MPR（38.2% vs 13.7%）和 EFS（中位 NR vs 19.8；HR 0.57，95% CI 0.42-0.79）也改善。納武利尤單抗的 TTDM 較優(yōu)，無論 pCR 狀態(tài)（達到 pCR 患者和未達到 pCR 患者的 HR 分別為 0.39（95% CI 0.07-2.12）和 0.81（95% CI 0.58-1.13]））、MPR 狀態(tài)（達到 MPR 患者和未達到 MPR 患者的 HR 分別為 0.44（95% CI 0.15-1.26）和 0.88（95% CI 0.62-1.24））或完成新輔助治療的周期（新輔助治療 4 個周期和少于 4 個周期患者的 HR 分別為 0.61（95% CI 0.42-0.88）和 0.46（95% CI 0.22-0.98））如何。一項更新的探索性分析基于淋巴結(jié)狀態(tài)評估了可切除 III 期 NSCLC 的臨床結(jié)局，在 N2 和非 N2 疾病患者中（HR 0.46 和 0.60），納武利尤單抗組的 EFS 長于安慰劑組。納武利尤單抗組中 N2 和非 N2 疾病患者的 R0 切除率相似（86% vs. 84%）。手術(shù)后，67% 的 N2 疾病患者實現(xiàn)了淋巴結(jié)降期，其中 57% 的患者降期至 ypN0。N2 疾病患者的 pCR 率為 29%，多站 N2 疾病患者的 pCR 率為 38%?？傊?，這些積極結(jié)果進一步支持圍手術(shù)期納武利尤單抗聯(lián)合化療作為可切除 NSCLC 的潛在新治療方法，包括預(yù)后不良的患者，如 III N2期。

此外，幾項正在進行的 III 期研究正在評估其他 ICI 聯(lián)合化療作為圍手術(shù)期治療的安全性和有效性。值得注意的是，II 期 NeoCOAST-2 研究探索了雙重 ICI 聯(lián)合化療提高生存率的潛力。鑒于可切除 NSCLC 免疫療法的快速發(fā)展，來自已發(fā)表臨床研究的更可靠數(shù)據(jù)以及正在進行的研究結(jié)果備受期待，將提供更全面的圍手術(shù)期 ICIs 療效信息。

爭議和未來方向

患者選擇標準

關(guān)于 NSCLC 新輔助免疫治療的候選標準的爭論仍然存在，尤其是對于處于可切除邊緣的 III 期患者。新輔助 ICI 導(dǎo)致的臨床降期使許多患者符合手術(shù)條件，對手術(shù)可行性的定義提出了挑戰(zhàn)。值得注意的是，在CheckMate 816（HR 0.54 vs. 0.87）和 CheckMate 77 T（HR 0.51 vs. 0.81）中，III期疾病患者的EFS優(yōu)于 II 期。而KEYNOTE-671、AEGEAN 和 RATIONALE-315 研究的亞組分析顯示，II 期和 III 期患者的 EFS 相似或不相關(guān)。總之，臨床分期與 EFS 的相關(guān)性尚不清楚。在這些 III 期試驗中，新輔助 ICIs 的病理緩解和 EFS 獲益在腺癌和鱗狀細胞 NSCLC 之間有所不同，提示需要進一步研究來確定潛在的關(guān)聯(lián)。

最佳治療方案

新輔助+輔助vs僅新輔助ICI

將 ICI 加入鉑類化療作為新輔助治療改善了可切除 NSCLC 患者的病理緩解和生存率。關(guān)于在切除前后均給予 PD-1 抑制劑是否比僅在手術(shù)前給予產(chǎn)生更好的結(jié)果，仍然存在爭議。與 CheckMate-816 中僅新輔助納武利尤單抗相比，CheckMate-77 T 中新輔助+輔助納武利尤單抗的復(fù)發(fā)風險進一步降低（HR 0.58 vs. 0.68）。CheckMate-77 T 的亞組分析表明，與未接受納武利尤單抗輔助治療的患者相比，接受納武利尤單抗輔助治療的患者在 EFS 獲益方面呈更有利的趨勢（HR 0.45 vs. 0.55）。此外，在 LCMC3 中，接受新輔助阿替利珠單抗治療的患者 DFS 延長，OS表現(xiàn)出延長的趨勢。此外，新輔助免疫治療后達到 pCR 的患者是否應(yīng)該接受輔助免疫治療仍是一個持續(xù)爭論的話題。CheckMate 816 顯示，pCR 組的 3 年 EFS 率約為 75%。術(shù)后復(fù)發(fā)風險的存在表明，原發(fā)病灶達到 pCR 可能不等于根除遠處微轉(zhuǎn)移。在 CheckMate 77T 中觀察到 pCR 患者的 EFS 獲益更大。在臨床實踐中，病理緩解評估的標準化和正?；虻貐^(qū)和醫(yī)院而異，由于病理評估不充分，可能導(dǎo)致對 pCR/MPR 結(jié)果的高估。然而，一項間接的薈萃分析顯示，與單獨新輔助 ICI 相比，在新輔助ICI的基礎(chǔ)上加入輔助ICI并未產(chǎn)生更好的EFS（HR 0.90，95% CI 0.63-1.30；P = 0.59）或 OS（HR 1.18，95% CI 0.73-1.90；P = 0.51），但顯著增加了任何等級的 TRAEs 的發(fā)生率（RR 1.08，95% CI 1.00-1.17；P = 0.04）。未來進行頭對頭隨機試驗來探索這些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。

最佳治療持續(xù)時間和給藥間隔

能夠?qū)崿F(xiàn)最佳獲益的必要治療持續(xù)時間和給藥間隔仍不清楚。晚期 NSCLC 結(jié)果表明，對 ICI 聯(lián)合化療產(chǎn)生反應(yīng)的中位時間約為 2 個月（相當于大約 3 個周期，每周期為 21 天）。此外，免疫治療后達到客觀緩解的晚期 NSCLC 患者可能在 3-4 個周期內(nèi)出現(xiàn)外周血中 PD-1 + CD8 + T 細胞增殖，提示 3-4 個周期的新輔助 ICI 可能會使免疫治療效果最大化。在目前的 III 期試驗中，新輔助 ICI 聯(lián)合化療在術(shù)前給藥 3-4 個周期，術(shù)后不再進行化療（表 7），例如 CheckMate-816、KEYNOTE-671、RATIONNALE-315、CheckMate 77 T 和 AEGEAN。Neotorch 采用 4 個周期的 ICI 聯(lián)合化療，術(shù)前 3 個周期，術(shù)后 1 個周期。這些研究一致表明，通過 3-4 個周期的新輔助 ICI 和化療，可以在不影響手術(shù)的情況下實現(xiàn)顯著的 pCR/MPR 率和 EFS 獲益。PACIFIC 研究的結(jié)果將度伐利尤單抗強化治療最長 1 年作為放化療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除 III 期 NSCLC 患者的國際標準。因此，大多數(shù)關(guān)于可切除早期NSCLC圍手術(shù)期免疫治療的試驗采用了一年期輔助ICI治療方案。而 KEYNOTE-671 和 Neotorch 研究采用了新輔助+輔助 ICI 治療的最長持續(xù)時間為一年。在 NADIM II 試驗中，患者接受為期 6 個月的納武利尤單抗輔助治療。關(guān)于輔助免疫治療的最佳持續(xù)時間仍然存在相當大的爭議，有待長期生存數(shù)據(jù)的公布和進一步的頭對頭研究。值得一提的是，AEGEAN 和 CheckMate-77T 研究探索了輔助治療 Q4W（每 4 周一次）給藥方案。在 RATIONALE-315 中，特瑞普利單抗在術(shù)后給藥，400 mg，每 6 周一次，持續(xù) 8 個周期。這些方法延長了給藥間隔，不影響安全性和有效性，從而提高了患者在持續(xù)治療期間的依從性和生活質(zhì)量。此外，這些策略為臨床管理和長期隨訪提供了便利，展示了臨床創(chuàng)新的價值。此外，III 期 INTerpath-002 研究正在探索輔助治療 400 mg Q6W 給藥方案的可行性。

表7

生物標志物

腫瘤細胞相關(guān)生物標志物

PD-L1 腫瘤細胞陽性比例分數(shù)（TPS）可以作為圍手術(shù)期免疫治療療效的預(yù)測性生物標志物，正如許多試驗報告的那樣，包括 AEGEAN、NADIM II、NEOTORCH、KEYNOTE-671 和 CheckMate 77T 研究（表 8）。在 CheckMate 816 研究中也觀察到了類似的結(jié)果。然而，當用于輔助免疫治療時，IMpower 010 試驗表明，PD-L1 表達與輔助 ICI 治療更大的 DFS 獲益存在相關(guān)性，而在 KEYNOTE-091 研究中沒有觀察到相關(guān)性，可能是由于對照組的非凡表現(xiàn)，這也提示 PD-L1 作為療效預(yù)測因子仍然不穩(wěn)定， 正在等待正在進行的 III 期輔助試驗的進一步證據(jù)，例如 ANVIL 和 ADJUVANT BR.31，以獲得更多信息。CheckMate-159 研究揭示了 TMB 和 MPR 呈正相關(guān)，這種相關(guān)性在 LCMC3 研究中也觀察到。然而，TMB 未表現(xiàn)出對阿替利珠單抗輔助治療（IMpower010）或新輔助化療+免疫治療（CheckMate816 和 NADIM II）反應(yīng)的預(yù)測能力。TMB 在預(yù)測圍手術(shù)期免疫治療療效方面的潛在價值值得進一步探索（表 8）。

表8

腫瘤微環(huán)境相關(guān)生物標志物

與晚期 NSCLC 的治療方法相比，早期 NSCLC 的 ICIs 新輔助治療提供了機會評估腫瘤微環(huán)境中相關(guān)免疫細胞對 ICIs 的不同反應(yīng)，以及通過直接評估治療前組織標本和切除標本來識別潛在的生物標志物。CheckMate159 試驗的研究人員發(fā)現(xiàn)，添加新輔助納武利尤單抗通過 CD8 陽性/PD-1 陽性免疫細胞誘導(dǎo)腫瘤浸潤增強。MPR 與腫瘤和外周血之間共同的 T 細胞克隆的頻率較高以及 T 細胞群的克隆性較高有關(guān)。NEOSTAR 研究表明，將伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合使用還可以減少活腫瘤，并加強腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的浸潤。在 CheckMate 816 中，高基線 4 基因炎癥特征評分可能與納武利尤單抗治療更好的 EFS 和 pCR 概率增加相關(guān)，但與化療無關(guān)。IONESCO 研究表明，DFS 與度伐利尤單抗治療前活檢標本中高 CD8 + TIM3 + 密度顯著相關(guān)（HR 0.25，95% CI 0.09-0.71，p = 0.0092），與度伐利尤單抗治療后手術(shù)標本中高 CD20 + 細胞密度顯著相關(guān)（HR 0.36，95% CI 0.13-0.97，p = 0.04）。

液體活檢相關(guān)生物標志物

ctDNA 已被驗證是指導(dǎo) II 期結(jié)直腸癌治療決策的可靠生物標志物，并在 NSCLC 中顯示出預(yù)測價值。因此，廣泛研究了 ctDNA 動態(tài)變化作為早期 NSCLC 圍手術(shù)期 ICI 的潛在生物標志物（表8）。在即將進行的試驗中，預(yù)后標志物，特別是 ctDNA 清除，對定制圍手術(shù)期治療很關(guān)鍵。治療后 ctDNA 清除有望成為新輔助化療+免疫治療后 EFS 生物標志物，盡管樣本獲取受限阻礙了明確的結(jié)論。幾項研究表明，治療后 ctDNA 清除或基線 ctDNA 水平低與病理緩解率較高和生存期較長相關(guān)。在對 AEGEAN 試驗的探索性 ctDNA 分析 中，在每個新輔助治療周期后，度伐利尤單抗組的 ctDNA 清除率高于安慰劑組，術(shù)前清除率分別為 66% 和 41%。目前該領(lǐng)域有幾項臨床試驗正在進行中，包括 ADAPT-E 和 MK3475-A74。通過液體活檢對 ctDNA 進行動態(tài)評估可能有助于制定個性化圍手術(shù)期治療，提高治愈潛力，同時最大限度地降低過度治療風險。ctDNA-Lung-DETECT 研究探索了基于 MRD 的輔助治療，結(jié)果顯示，術(shù)前檢測到 ctDNA 的患者肺癌復(fù)發(fā)率更高（16.7% vs 7.5%）。II 期 ctDNA 肺 RCT 試驗評估了術(shù)前 ctDNA 檢測是否有助于識別可從強化治療中獲益的接受手術(shù)切除的 I 期 NSCLC 患者， 其結(jié)果備受期待。然而，與轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者相比，早期 NSCLC 患者的血漿 ctDNA 水平較低。目前，大多數(shù) ctDNA 分析方法在治療期間和之后檢測 MRD 的靈敏度不夠高。兩項生物標志物驅(qū)動的基于MRD的試驗 MERMAID-1 和MERMAID-2 由于MRD評估的復(fù)雜性和MRD檢測工具不夠靈敏而終止。開發(fā)高靈敏度的血液檢測方法來確定全身性 MRD 對于預(yù)測癌癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。最近的一項研究表明，超靈敏 ctDNA 檢測提高了早期 NSCLC MRD 臨床靈敏度，有望用于風險適應(yīng)試驗。在晚期NSCLC中，在接受PD-1抑制劑治療的患者中，較高的血液中性粒細胞/淋巴細胞比值以及骨髓/淋巴細胞比值與生存結(jié)局不良有關(guān)。NADIM 研究表明，新輔助免疫治療可降低外周血中中性粒細胞/淋巴細胞、髓系細胞/淋巴細胞以及血小板/淋巴細胞比值。值得注意的是，pCR 患者的血小板/淋巴細胞比值顯著較低。血細胞比值作為新輔助免疫治療的預(yù)測性生物標志物的潛力需要進一步驗證。

宿主相關(guān)標志物

腸道微生物組仍然是與抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)的重要因素。值得注意的是，在 NEOSTAR 試驗中，兩個研究組中達到 MPR 的患者都顯示出有益的腸道微生物組特征，Akkermansia 的相對豐度較高，促炎和病原微生物水平較低。

OS的替代終點

在早期 NSCLC 試驗中，OS 仍然是關(guān)鍵終點，但由于與晚期相比，達到的中位時間更長，使用起來可能具有挑戰(zhàn)性。僅依賴長期 OS 作為基礎(chǔ)可能會延長新療法的審批過程，阻礙其快速臨床實施。因此，探索 OS 的替代終點變得勢在必行。PFS 和 EFS 通常作為大規(guī)模臨床試驗的主要終點，但目前較少的數(shù)據(jù)表明，在圍手術(shù)期免疫治療中 PFS/EFS 復(fù)合終點不能完全替代 OS。在新輔助免疫治療領(lǐng)域，病理緩解已作為預(yù)后指標。NADIM 和 Checkmate159 研究的長期隨訪結(jié)果表明，pCR 率可以轉(zhuǎn)化為生存獲益，與 OS 具有很強的相關(guān)性。NADIM II 試驗顯示，pCR 是 PFS 和 OS 的替代指標。在 CheckMate 816、Neotorch、KEYNOTE-671 和 CheckMate-77T 試驗中觀察到 EFS 和 pCR 的相關(guān)性。需要進一步的數(shù)據(jù)來驗證它們的替代效果。圍繞 MPR 定義和可重復(fù)性的持續(xù)爭論使其與 OS 的潛在相關(guān)性復(fù)雜化。未來利用人工智能平臺可以提高 MPR 測定的準確性，從而加強其在新輔助化療+免疫治療試驗中作為替代終點的有效性。

總 結(jié)

ICI 極大地改變了可切除 NSCLC 圍手術(shù)期治療范式。大量臨床試驗證明了圍手術(shù)期 ICIs 治療的可行性和有效性。NSCLC 圍手術(shù)期 ICIs 的未來方向旨在個性化和精準治療。然而，仍然存在各種挑戰(zhàn)，包括確定從中獲益最多的患者、選擇最佳治療方式、識別具有臨床價值的生物標志物以及探索 OS 的替代終點。我們熱切期待正在進行的試驗的結(jié)果，以解決這些有爭議的問題。

參考文獻：

Siyuan Cui, Na Wang, Yangyueying Liang, Yuan Meng, Xinyi Shu, Fanming Kong, Advances in clinical trials on perioperative immune checkpoint inhibitors for resectable non-small cell lung cancer: A comprehensive review, International Immunopharmacology, Volume 141, 2024, 112903, ISSN 1567-5769, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112903.

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