肥胖是全球面臨的公共健康問題。開發(fā)藥效高、安全性好的新型減肥藥物是肥胖治療領(lǐng)域的熱點和難點。

　　神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族，人體中包含四種NPY受體（Y1R、Y2R、Y4R和Y5R）。這些NPY受體通過與三種NPY類多肽配體（NPY、 PYY 和 PP）結(jié)合，在食物攝取和能量消耗等生命活動中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，是備受關(guān)注的抗肥胖藥物靶點。而NPY受體-NPY系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，使靶向該類受體的藥物研發(fā)頗具挑戰(zhàn)性。

　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強(qiáng)研究組，與德國萊比錫大學(xué)Annette G. Beck-Sickinger研究組、Anette Kaiser研究組合作，在NPY受體結(jié)構(gòu)和功能研究中取得突破性進(jìn)展?？蒲袌F(tuán)隊解析了Y1R、Y2R和Y4R分別與NPY類多肽及Gi蛋白結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，闡明該類受體的配體識別模式和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，對于全面理解NPY受體發(fā)揮生理、病理功能的分子機(jī)制以及推動抗肥胖藥物研發(fā)具有重要意義。5月5日，相關(guān)研究成果以Receptor-specific recognition of NPY peptides revealed by structures of NPY receptors為題，發(fā)表在Science Advances上。

　　2018年以來，該團(tuán)隊在NPY受體研究中取得系列重要進(jìn)展，先后解析Y1R和Y2R分別與多種小分子抑制劑的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了關(guān)于NPY受體的配體特異性識別機(jī)制和亞型選擇性機(jī)制的理解（Nature，2018；Nature Communications，2021）。本研究首次系統(tǒng)地闡釋了不同NPY受體與天然多肽激動劑的精細(xì)結(jié)合模式及配體選擇性機(jī)制，并揭示受體的激活機(jī)制，為全面認(rèn)識該類受體的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理提供了重要依據(jù)，并將助力抗肥胖藥物研發(fā)。

　　不同NPY受體的氨基酸序列相似性較低，但這些受體均能夠識別并結(jié)合NPY類多肽配體，說明這類受體對細(xì)胞信號的識別機(jī)制具有特異性和多樣性。研究基于結(jié)構(gòu)信息，利用氨基酸突變、受體-配體結(jié)合、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等研究手段，闡明不同NPY受體與NPY類多肽配體的精細(xì)結(jié)合模式，發(fā)現(xiàn)NPY多肽通過調(diào)節(jié)自身的構(gòu)象實現(xiàn)與不同受體的特異性結(jié)合。

　　以往研究表明，NPY類多肽的N端區(qū)域?qū)τ谧R別不同NPY受體發(fā)揮不同作用，而相關(guān)分子機(jī)制尚不清楚。Y1R、Y2R和Y4R與NPY類多肽的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，NPY的N端與Y1R形成緊密的相互作用，而與Y2R和Y4R的作用力則不強(qiáng)，這些差異是由結(jié)合位點氨基酸的不保守性造成的。

　　此外，受體的胞外側(cè)環(huán)區(qū)對于特異性識別NPY類多肽也發(fā)揮重要作用，不同NPY受體通過不同胞外環(huán)與NPY類多肽的中部區(qū)段作用。同時，該區(qū)域還在受體與多肽配體識別的初始階段發(fā)揮作用，確保受體與配體的高效識別和結(jié)合。

　　NPY類多肽C末端的五個氨基酸是與NPY受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)段伸入到受體跨膜結(jié)構(gòu)域中的配體結(jié)合口袋內(nèi)，引發(fā)跨膜螺旋發(fā)生構(gòu)象變化，最終導(dǎo)致受體激活。該區(qū)段在Y1R、Y2R和Y4R中的結(jié)合位點一致，但與不同受體間的作用模式差異較大，通過與不同氨基酸形成作用力激活受體。這些精細(xì)作用模式為設(shè)計高特異性配體分子奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，將有助于開發(fā)藥效好、副作用小的新型抗肥胖藥物。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科技部、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、中科院、德意志研究聯(lián)合會等的支持。中國科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院的科研人員參與研究。

神經(jīng)肽Y受體結(jié)構(gòu)示意圖。神經(jīng)肽Y受體參與調(diào)控食物攝取和能量消耗，是肥胖治療藥物的重要靶點。圖中從左至右依次為Y1R、Y2R和Y4R分別與NPY類多肽及G蛋白結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。Y1R、Y2R和Y4R受體分別用深藍(lán)色、橙色和淺藍(lán)色表示，與Y1R和Y2R結(jié)合的天然配體NPY分別用紫色和綠色表示，與Y4R結(jié)合的天然配體PP用黃色表示。

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