現(xiàn)在經(jīng)濟飛速發(fā)展，隨著生活條件改善，人們的壽命開始變長，對健康長壽的研究也逐漸開始增多。

然而壽命變長卻不一定健康，越來越多人開始患上各種慢性疾病。

慢性疾病怎么來的？

首先從炎癥開始。炎癥其實是身體在與自身有害的物質(zhì)（例如感染，毒素）作斗爭來自愈的過程。當細胞要被破壞時，身體就會釋放化學(xué)物質(zhì)，從而觸發(fā)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。

當這種反應(yīng)持續(xù)存在時，就會發(fā)生慢性炎癥，身體處于持續(xù)的警覺狀態(tài)。隨著時間的流逝，慢性炎癥可能會對組織和器官造成負面影響。于是各種疾病就開始了。

那慢性疾病為什么與腸道健康有關(guān)呢？

01

 許多疾病始于腸道

看過我們文章的朋友，大概已經(jīng)開始有了這樣的概念：許多疾病始于腸道。

因為免疫系統(tǒng)有很大一部分在腸道，具體來講，這要涉及到腸道通透性的問題。

來自麻省總醫(yī)院兒童醫(yī)院腹腔研究和治療中心主任Fasano博士和他的團隊發(fā)現(xiàn)了zonulin蛋白（連蛋白），這為研究腸道通透性功能的新方法打開了大門，不僅因為它影響腸道，而且還影響了整個過程中炎癥和自身免疫的作用。

除了基因組成和暴露于環(huán)境誘因外，還有三個引起慢性炎癥性疾病的額外因素：

腸道通透性的不適當增加（可能受腸道菌群組成的影響）；

負責(zé)耐受性免疫應(yīng)答平衡的“超好戰(zhàn)”免疫系統(tǒng)；

腸道菌群的組成及其對免疫系統(tǒng)的表觀遺傳影響宿主基因組的表達。

近十年來，人們開始越來越多關(guān)注到人類遺傳學(xué)、腸道微生物組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，表明粘膜屏障功能的喪失，特別是胃腸道粘膜屏障功能的喪失，可能會嚴重影響抗原的運輸，最終影響腸道微生物組和免疫系統(tǒng)之間密切的雙向相互作用。

這種相互作用對宿主腸道免疫系統(tǒng)功能的形成有很大影響，并最終將遺傳易感性轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果。這一觀察導(dǎo)致了對慢性炎癥性疾病流行的可能原因的重新審視，表明腸道通透性的關(guān)鍵致病作用。

臨床前和臨床研究表明，連蛋白家族是調(diào)節(jié)腸通透性的一組蛋白質(zhì)，與多種慢性炎癥性疾病有關(guān)，包括自身免疫性，感染性，代謝性和腫瘤性疾病。這些數(shù)據(jù)為多種慢性炎癥性疾病提供了新的治療靶點，其中連蛋白途徑與它們的發(fā)病機理有關(guān)。

02

 細菌而非基因決定你的健康

Fasano指出，根本沒有足夠的基因來解釋眾多慢性疾病，基因也不能解釋疾病發(fā)作的時間。他說，要解決這些謎團，我們必須關(guān)注微生物組，因為“決定個人臨床命運的是個體之間的相互作用和我們所生活的環(huán)境?！?/p>

除了微生物本身，腸粘膜的狀況也起著重要作用。Fasano解釋說：“盡管這種巨大的粘膜界面（200 m2）看不見，但它通過與周圍環(huán)境中各種因素的動態(tài)相互作用而起著關(guān)鍵作用，這些因素包括微生物，營養(yǎng)素，污染物和其他物質(zhì)?！?/p>

雖然過去人們認為細胞內(nèi)緊密連接是靜態(tài)且不可滲透的，但我們現(xiàn)在知道并非如此。正如Fasano所解釋的，連蛋白是腸道滲透性的強大調(diào)節(jié)劑。然而，盡管連蛋白是腸道通透性的生物標志物，并在許多慢性炎性疾病中起著致病作用，但并非所有慢性炎癥性疾病都是由腸道滲漏引起的。

03

導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的連鎖反應(yīng)

在他的綜述中，一篇題為“Zonulin，一種上皮和內(nèi)皮屏障功能的調(diào)節(jié)因子，及其在慢性炎癥疾病中的作用”的文章，詳細描述了“導(dǎo)致慢性炎癥疾病的連鎖反應(yīng)”。

在正常情況下，你的腸道會保持健康的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，當遇到抗原時，不會發(fā)生過度的免疫反應(yīng)。在圖中第2點，腸道菌群失調(diào)(即腸道菌群的數(shù)量和多樣性不平衡)正在形成，導(dǎo)致連蛋白的過量生產(chǎn)，從而使腸道內(nèi)壁更容易滲透。

Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016

兩個最強大的觸發(fā)連蛋白釋放是細菌過度生長和谷蛋白。連蛋白是對壞細菌的反應(yīng)產(chǎn)生的——它通過打開緊密連接幫助細菌排出體外，所以細菌過度生長是有意義的。但是為什么它對谷蛋白有反應(yīng)呢？

有趣的是，連蛋白途徑將谷蛋白誤解為微生物的潛在有害成分。這就是為什么谷蛋白會觸發(fā)連蛋白的釋放。雖然Fasano沒有提到，除草劑草甘膦也觸發(fā)連蛋白，而且是谷蛋白10倍的效力！

隨后的通透性允許微生物群衍生的抗原和內(nèi)毒素從管腔遷移到固有層（腸粘膜的結(jié)締組織），從而引發(fā)炎癥。

隨著過程的繼續(xù)惡化（上圖中第3階段），適應(yīng)性免疫反應(yīng)開始，觸發(fā)促炎性細胞因子的產(chǎn)生，包括干擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)。這些細胞因子使通透性進一步惡化，從而形成惡性循環(huán)。

最終（第4階段），粘膜耐受性被完全破壞，導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)作。

03

慢性炎癥性疾病與腸道滲漏有關(guān)

最終出現(xiàn)的特定的慢性炎癥性疾病，部分取決于你的基因組成，部分取決于你所接觸的類型以及部分取決于腸道菌群組成。

除了遺傳易感性和環(huán)境觸發(fā)因素外，各種慢性炎癥性疾病的發(fā)病機理還涉及到相互影響的腸道通透性/ Ag轉(zhuǎn)運，免疫激活以及腸道菌群的組成/功能的變化。

連蛋白是上皮和內(nèi)皮屏障功能的調(diào)節(jié)劑，腸營養(yǎng)不良可能導(dǎo)致連蛋白的釋放，從而導(dǎo)致腔內(nèi)物質(zhì)穿過上皮屏障的釋放，導(dǎo)致促炎性細胞因子的釋放，而促炎性細胞因子本身會導(dǎo)致通透性增加，形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致大量的飲食和微生物Ag大量涌入，觸發(fā)了T細胞的活化。

根據(jù)宿主的遺傳組成，活化的T細胞可能保留在胃腸道內(nèi)，導(dǎo)致腸道慢性炎癥性疾病或遷移到幾個不同的器官以引起全身性慢性炎癥性疾病?！?/p>

與zonulin通路失調(diào)相關(guān)的慢性炎癥疾病包括:

自身免疫性疾病

如腹腔疾病、1型糖尿病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥和強直性脊柱炎

代謝紊亂

如肥胖、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血癥和2型糖尿病

腸道疾病

如腸易激綜合征、非腹腔麩質(zhì)敏感性和環(huán)境腸道功能障礙

神經(jīng)炎癥性疾病

如自閉癥譜系障礙、精神分裂癥、重度抑郁癥和慢性疲勞/肌痛性腦脊髓炎

癌癥

腦癌和肝癌

04

腸道菌群影響基因并可能影響癌癥風(fēng)險

2018年，發(fā)現(xiàn)的腸道菌群實際控制肝臟中的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并且抗生素可以改變免疫細胞的組成在肝臟中觸發(fā)腫瘤生長。

哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了腸道微生物的特定種群，可以調(diào)節(jié)局部和系統(tǒng)的免疫反應(yīng)來抵御病毒入侵。

某些腸道細菌也會促進炎癥，炎癥是幾乎所有癌癥的潛在因素，而其他細菌則會抑制炎癥。某些腸道細菌的存在甚至可以增強患者對抗癌藥物的反應(yīng)。

腸道菌群提高癌癥治療效果的一種方法：

激活你的免疫系統(tǒng)，讓它更有效地發(fā)揮作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當這些特定的微生物缺失時，某些抗癌藥物可能根本不起作用。

05

腸道菌群是抗病毒防御的一部分

最近的研究表明，腸道細菌也參與了抗病毒防御。

哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員第一次確定了特定的腸道微生物群，這些菌群調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)，抵御病毒侵略者。這項工作確定了一組腸道微生物，以及其中的一個特定物種，它能使免疫細胞釋放出抗病毒化學(xué)物質(zhì)——1型干擾素。

研究人員進一步確定了許多腸道細菌共有的確切分子，它開啟了免疫保護級聯(lián)反應(yīng)。研究人員指出，這種分子并不難分離，可能成為增強人類抗病毒免疫的藥物的基礎(chǔ)。”

雖然這些發(fā)現(xiàn)還需要重復(fù)和證實，但它們指出了一種可能性：你也許可以通過在腸道中重新播種脆弱擬桿菌和擬桿菌科的其他細菌，來增強你的抗病毒免疫。

這些細菌啟動一個信號級聯(lián)，誘導(dǎo)干擾素的釋放，通過刺激免疫細胞攻擊病毒，并導(dǎo)致病毒感染的細胞自我毀滅來保護免受病毒入侵。

具體來說，駐留在細菌表面的一個分子通過激活所謂的TLR4-TRIF信號通路觸發(fā)干擾素的釋放，這種細菌分子刺激免疫信號通路，該通路由9種toll樣受體(TLR)之一啟動，TLR是先天免疫系統(tǒng)的一部分。

06

 維生素D的作用

最近的研究還強調(diào)了維生素D在腸道健康和全身自身免疫中的作用。一篇綜述文章發(fā)表于《免疫學(xué)前沿》中：

自身免疫性疾病往往會導(dǎo)致維生素D缺乏癥，這會改變微生物組和腸道上皮屏障的完整性。

這篇綜述總結(jié)了腸道細菌對免疫系統(tǒng)的影響，探討了自身免疫疾病研究中出現(xiàn)的微生物模式，并討論了維生素D缺乏癥如何通過其對腸道屏障功能，菌群組成的影響而有助于自身免疫，和/或?qū)γ庖叻磻?yīng)的直接影響。

維生素D對免疫系統(tǒng)具有多種直接和間接的調(diào)節(jié)作用，包括促進調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），抑制Th1和Th17細胞的分化，損害B細胞的發(fā)育和功能，減少單核細胞的活化和刺激來自免疫細胞的抗菌肽。

也就是說，維生素D與自身免疫之間的關(guān)系很復(fù)雜。除了免疫抑制，維生素D還通過影響菌群組成和腸道屏障的方式改善自身免疫性疾病。

該文章引用了一些研究，這些研究表明維生素D會改變腸道微生物組的組成。一般而言，維生素D缺乏傾向于增加擬桿菌和變形桿菌，而更高的維生素D攝入量則傾向于增加普氏桿菌并減少某些類型的變形桿菌和厚壁菌。

雖然關(guān)于維生素D對腸道細菌的影響的研究仍很薄弱，尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中，但已知維生素D缺乏癥和自身免疫性疾病是合并癥，通常建議這些患者補充維生素D。

07

維持緊密連接所需的維生素D

眾所周知，維生素D支持腸道和免疫細胞的防御。維生素D是維持緊密連接所需的關(guān)鍵成分之一。

腸上皮與外部環(huán)境不斷相互作用。上皮表面適當?shù)钠琳贤暾院涂咕δ軐τ诰S持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和防止特定微生物物種的入侵或過度定殖至關(guān)重要。

健康的腸上皮和完整的粘液層對于防止病原性生物入侵至關(guān)重要，而維生素D有助于維持這種屏障功能。多項研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3 / VDR信號調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的數(shù)量和分布。

作為一種可使離子進入腸腔的“泄漏”蛋白，在功能性維生素D缺乏癥的情況下，claudin-2表達可能會導(dǎo)致結(jié)腸炎。

維生素D上調(diào)抗菌肽的mRNA和蛋白質(zhì)表達，包括抗菌肽，防御素和溶菌酶。

抗菌肽主要由腸道Paneth細胞分泌，是微生物組組成的重要介質(zhì)。

防御素由上皮細胞，Paneth細胞和免疫細胞分泌，并且是腸道固有免疫反應(yīng)的重要組成部分。

08

維生素D如何導(dǎo)致自身免疫性疾病

維生素D缺乏癥可能通過以下方式影響微生物組和免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致自身免疫疾?。?/p>

1 

維生素D缺乏或補充會改變微生物組，細菌豐度或組成的操縱會影響疾病的表現(xiàn)。

2 

由于飲食不足而缺乏維生素D信號傳導(dǎo)會損害腸道的物理和功能屏障完整性，從而使細菌之間的相互作用刺激或抑制免疫反應(yīng)。

3 

如果缺乏維生素D，先天免疫防御能力可能會受到損害。

Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019

09

如何優(yōu)化腸道微生物組

以上所有，我們可以看到，優(yōu)化腸道菌群和維生素D水平對于保持健康至關(guān)重要。通過腸道菌群檢測，查看自己的腸道菌群的構(gòu)成，適當補充益生菌，維生素D將有助于避免腸道泄漏。

對腸道微生物組產(chǎn)生重大影響的最簡單，最有效和最便宜的方法：定期食用發(fā)酵食品。

健康的選擇包括酸奶，納豆和各種發(fā)酵蔬菜。

避免破壞或殺死微生物組，其中包括：

如果可以的話，盡量避免抗生素?？股貧⒕灰曂剩还芎脡?。

盡量少吃常規(guī)飼養(yǎng)的肉類和其他動物產(chǎn)品，因為這些可能會被喂食低劑量的抗生素。

盡量避免經(jīng)基因工程處理和/或草甘膦處理的谷物。

少吃加工食品（由于過量的糖會滋生病原菌）

參考文獻：

Krautkramer KA, Kreznar JH, Romano KA, Vivas EI, Barrett-Wilt GA, Rabaglia ME, Keller MP, Attie AD, Rey FE, Denu JM. Diet-Microbiota Interactions Mediate Global Epigenetic Programming in Multiple Host Tissues. Mol Cell. 2016 Dec 1;64(5):982-992. doi: 10.1016/j.molcel.2016.10.025. Epub 2016 Nov 23. PMID: 27889451; PMCID: PMC5227652.

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Yamamoto Erin A,J?rgensen Trine N,Relationships Between Vitamin D, Gut Microbiome, and Systemic Autoimmunity.[J] .Front Immunol, 2019, 10: 3141. 

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