在我國，每年約有 10 萬人被診斷為淋巴瘤，約 3 萬人因病離世。[1]

其中，復(fù)發(fā) / 難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL） 一直是治療領(lǐng)域的難題——完全緩解率僅約 7%，中位生存期僅 6 個月。多輪化療和靶向治療，仍難以阻止疾病進(jìn)展。[2]

而最近，中國團(tuán)隊主導(dǎo)的最新研究，帶來新的突破。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科錢文斌教授團(tuán)隊，采用嵌合抗原受體修飾的自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）療法，將 R/R LBCL 的五年生存率提升至 42.6%，完全緩解率提升至 50%，顯著延長了患者的生命。

從 7% 到 50%——意味著過去幾乎「無藥可用」患者，迎來真正意義上希望。

目前這一成果已發(fā)表于 Nature 大子刊 Nature Cancer，同時也是國內(nèi)首個應(yīng)用臍血來源 CAR-NK 治療淋巴瘤的方案。[3]

圖源：參考資料 3

丁香園特邀 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科、生物治療中心 錢文斌主任 進(jìn)行深度解讀。

從生存率僅 6 個月，到 27 個月患者生存率超 60%

彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種來源于成熟 B 細(xì)胞的侵襲性腫瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的 25～50%，是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型。[4]

由于生長迅速、臨床進(jìn)展兇險，若不及時治療可迅速危及生命，被患者稱為「血液腫瘤里的癌王」。

國際主流指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)一線方案為免疫化療 R-CHOP。然而，經(jīng)過常規(guī)化療和免疫治療后，約有 30～50% 的患者最終發(fā)展為復(fù)發(fā) / 難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）——至少一種系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)，或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療無應(yīng)答或難以維持緩解。[5]

針對 R/R LBCL 患者，如適合移植，自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）是重要選擇；對不適合移植者，可采用 Pola-BR 方案、傳統(tǒng)免疫化療，或參與臨床研究。[6]

「化療、放療、自體移植在部分化療敏感患者中仍可發(fā)揮作用，但完全緩解率不足 10%，中位生存僅半年，且不少患者治療后短期內(nèi)即復(fù)發(fā)。」

圖源：圖蟲創(chuàng)意（與本文無關(guān)）

錢文斌進(jìn)一步指出，細(xì)胞治療是血液腫瘤治療范式的創(chuàng)新和改變，可以延長生存、提高緩解率，無論在循證醫(yī)學(xué)層面還是政策推動上，都是未來發(fā)展的重要方向。

目前國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療主要為嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T） 療法，適用于接受過二線及以上治療的 R/R LBCL 患者。CAR-T 通過對患者自身 T 細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），從而識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。[7]

盡管 CAR-T 療法療效顯著，被視為癌癥和自身免疫病治療的希望之星，但價格昂貴一直是最讓人頭痛的問題。

CAR-T 有多貴呢？目前比較著名的阿基侖賽注射液上市時一針高達(dá) 120 萬元，瑞基奧侖賽注射液一針 129 萬元。對于患者肯定是天文數(shù)字，對于醫(yī)保而言同樣也負(fù)擔(dān)太重，年年都進(jìn)醫(yī)保談判，至今無一納入目錄。即便部分藥物已納入商保目錄，對患者而言依舊是沉重負(fù)擔(dān)。[8]

圖源：丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫

錢文斌教授指出，CAR-T 屬于「私人定制」療法，從采集到制備通常需約 4 周，而不少患者病情進(jìn)展迅速，難以等待。此外，不同患者間免疫細(xì)胞功能差異較大，也會影響療效，甚至出現(xiàn)抗原陽性的 CAR-T 細(xì)胞耐藥。

不只是價格昂貴，目前的 CAR-T 治療也存在潛在副作用。

CAR-T 治療還常伴隨嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）與免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），若未及時識別與干預(yù)，可導(dǎo)致長期神經(jīng)損害甚至死亡。[9]

丁香園根據(jù)參考資料 9 制圖

既然個體化 CAR-T 代價高、風(fēng)險大，能否開發(fā)「預(yù)制」產(chǎn)品？

異體 CAR-T 雖可實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，但也存在移植物抗宿主?。℅vHD）風(fēng)險——外源性免疫細(xì)胞將受者組織識別為「異己」，并發(fā)動攻擊，造成皮膚、肝臟、消化道等損傷。[10]

丁香園參考資料 10 制圖

相較于 T 細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）在免疫機(jī)制上不依賴 T 細(xì)胞受體（TCR） 介導(dǎo)的識別反應(yīng)，發(fā)生 GvHD 概率較低，因此被認(rèn)為是更安全、更適合作為異體「現(xiàn)成型細(xì)胞」的基礎(chǔ)。

在識別腫瘤時，NK 細(xì)胞更像是「免疫系統(tǒng)里的直覺型選手」。它不用像 T 細(xì)胞那樣等待抗原「報信」，而是自己判斷細(xì)胞是否異常。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞為了逃避免疫而隱藏身份，而降低主要組織相容性復(fù)合體 I 類分子（MHC-I） 表達(dá)，或者發(fā)出「危險信號」時，NK 細(xì)胞就會識別到這種異常，立刻發(fā)動攻擊。[10]

這意味著，CAR-NK 既不需要依賴患者自身免疫功能，發(fā)生 GvHD 概率較低，還能清除更多類型的腫瘤細(xì)胞。

而這項研究是一項單中心、單臂、開放標(biāo)簽的 I 期臨床試驗，主要用臍帶血來源的 CD19-BBz CAR-NK 細(xì)胞在 R/R LBCL 患者中的安全性和初步療效。研究納入 8 名經(jīng)多線治療的患者，年齡在 48～73 歲之間，其中超過一半的處于疾病晚期。

所有患者在治療前接受了標(biāo)準(zhǔn)化療方案以清除體內(nèi)殘留的淋巴細(xì)胞，隨后接受 3 次不同劑量的CAR-NK 細(xì)胞輸注。

參與 CAR-NK 治療患者情況 圖源：參考資料 3

結(jié)果顯示，該療法表現(xiàn)出極佳的安全性——未觀察到劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD）未達(dá)，且未出現(xiàn) CRS、ICANS 或 GvHD，這與 CAR-T 常見的嚴(yán)重毒性形成鮮明對比。

在療效方面，CAR-NK 展現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性：30 天時總體反應(yīng)率（ORR）達(dá) 62.5%，其中 50% 的患者實現(xiàn)完全緩解（CR）；中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 9.5 個月。

CAR-NK 治療后療效情況 圖源：參考資料 3

美國西奈山醫(yī)院腫瘤學(xué)家 Yan Leyfman 博士——被美國血液學(xué)會、美國臨床腫瘤學(xué)會評選為全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂尖學(xué)者——評價道，CD19 CAR-NK 細(xì)胞治療的結(jié)果「令人鼓舞」，為傳統(tǒng) CAR-T 療法提供一種更具潛力的替代方向。[11]

全國首個 CAR-NK 方案，有望進(jìn)入臨床

目前，國內(nèi)外多個團(tuán)隊都在探索 CAR-NK 細(xì)胞治療的不同來源與應(yīng)用方向。

常見的細(xì)胞來源包括外周血 NK 細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生 NK 細(xì)胞，錢文斌團(tuán)隊是國內(nèi)首個采用臍帶血來源 CAR-NK 治療淋巴瘤的研究團(tuán)隊。

CAR-NK 細(xì)胞制備方法 圖源：參考資料 3

「臍血 NK 細(xì)胞具有明顯優(yōu)勢，」錢文斌介紹道，「它的自我更新能力更強(qiáng)，細(xì)胞性質(zhì)更接近干細(xì)胞。而外周血 NK 雖然殺傷力強(qiáng)，但多數(shù)為成熟細(xì)胞，增殖能力有限；iPSC-NK 理論上可以無限擴(kuò)增，但由于干細(xì)胞治療尚未在國內(nèi)獲批，臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)度相對較慢，也可能帶來潛在風(fēng)險?！?/p>

不過，現(xiàn)有 CAR-NK 療法仍面臨一些挑戰(zhàn)。NK 細(xì)胞在體內(nèi)壽命僅約 7～14 天，顯著短于 T 細(xì)胞，異體 NK細(xì)胞會受到機(jī)體的排斥形成宿主抗移植物反應(yīng)（HvG） 。

錢文斌表示，在 CAR-NK 升級版產(chǎn)品的研發(fā)中，重點就是突破細(xì)胞壽命的限制，使其具備記憶型細(xì)胞的特性，同時采用創(chuàng)新技術(shù)減少人體對異體 NK 細(xì)胞的排斥。

「無論目前遇到多少挑戰(zhàn)，我們的目標(biāo)始終是希望讓這種治療惠及更廣泛的人群，不僅延長生存期、改善生活質(zhì)量，也能在未來逐步降低治療成本。如果后續(xù)能夠順利獲批，有望成為一種全新的治療方案?！?/p>

特別致謝：本文經(jīng) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科主任、生物治療中心主任 錢文斌 專業(yè)審核

策劃：iroka｜監(jiān)制：islay

題圖來源：治療團(tuán)隊提供

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