晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的全身治療近年取得重要進(jìn)展，NEJM（2019）、Journal of Hepatology（2020）、Hepatology（2021）、Nature Cancer（2022年4月）和Journal of Clinical Oncology（2022年6月）等雜志先后刊登綜述，全面介紹HCC的分子機(jī)制、致癌驅(qū)動(dòng)因素、分子和免疫分類、全身治療進(jìn)展以及臨床研究熱點(diǎn)等，《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》梳理了這些綜述的主要內(nèi)容。   

分子機(jī)制

慢性肝病患者持續(xù)存在肝臟炎癥、纖維化和異常肝細(xì)胞再生。這些異常可導(dǎo)致肝硬化，并促進(jìn)一系列遺傳和表觀遺傳事件的發(fā)生，最終形成發(fā)育不良結(jié)節(jié)，而發(fā)育不良結(jié)節(jié)是真正的瘤前病變。其他分子改變?yōu)榘l(fā)育不良細(xì)胞提供了增殖、侵襲和生存優(yōu)勢(shì)，并完成了向完全HCC的轉(zhuǎn)變（圖1）。HCC也可發(fā)生于患慢性肝病但未形成肝硬化或明顯炎癥的患者（如HBV感染者）。

HCC細(xì)胞累積體細(xì)胞DNA改變，包括突變和染色體畸變。TERT啟動(dòng)子突變是最常見的基因改變，在所有病例中約占60%。它們可在發(fā)育不良結(jié)節(jié)內(nèi)檢出，TERT啟動(dòng)子是HBV基因組的重復(fù)插入位點(diǎn)。也有報(bào)道稱TERT啟動(dòng)子內(nèi)插入了致癌的2型腺相關(guān)病毒，但其發(fā)生的比率非常低（約5%）。其他突變基因影響細(xì)胞周期（例如TP53，在所有病例中約占30%）、WNT信號(hào)傳導(dǎo)（CTNNB1和AXIN1，分別約占30%和10%）或染色質(zhì)重塑（ARID1A和ARID2，分別約占10%和5%）（圖1）。

圖1.  HCC的主要基因改變和分子分類[1]

HCC內(nèi)可作為分子療法靶點(diǎn)的體細(xì)胞突變很少，屬于最少的幾種實(shí)體腫瘤之一，臨床實(shí)踐中尚無(wú)用于預(yù)測(cè)療效的突變。位于染色體6p21和11q13（分別為VEGFA和CCND1/FGF19的基因座）的高水平DNA擴(kuò)增也可作為分子療法靶點(diǎn)，但其發(fā)生的比率較低。

分子分類

同一臨床分期的肝細(xì)胞癌患者可以有不同的分子亞型。這些亞型與臨床表現(xiàn)相關(guān)，但常規(guī)臨床實(shí)踐中并未應(yīng)用這種分類。它們是在早期疾病患者切除標(biāo)本的基礎(chǔ)上鑒定而得，但未全面檢測(cè)其可否作為全身性治療效果的預(yù)測(cè)因素，因此限制了臨床應(yīng)用。分子亞型可以分為兩大類：增殖型和非增殖型（圖1）。增殖型更常見于HBV感染者，其典型特征是導(dǎo)致侵襲性臨床行為的分子和組織學(xué)特征，包括血清甲胎蛋白水平高、細(xì)胞分化程度低、染色體不穩(wěn)定、TP53突變和致癌通路激活（例如AKT-mTOR和MET）。與不良臨床結(jié)局相關(guān)的大多數(shù)基因也在增殖型中富集。

非增殖型腫瘤異質(zhì)性更高，多與HCV及酒精相關(guān)，臨床結(jié)局相對(duì)較好。有較多CTNNB1突變，其基因表達(dá)模式與正常肝細(xì)胞相似。

免疫分類

大約35%的腫瘤屬于“炎癥類”，表現(xiàn)出高免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、高細(xì)胞溶解活性、PD1和PD-L1水平升高、干擾素信號(hào)激活和染色體異常負(fù)荷較低，此類“熱腫瘤”同時(shí)存在CTNNB1突變。這類腫瘤屬于免疫浸潤(rùn)最高的腫瘤，富含多種T細(xì)胞，并有多種預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）應(yīng)答的特征。

非炎癥（“冷”）腫瘤的特點(diǎn)是T細(xì)胞缺乏，TP53突變（中間類）或通過(guò)CTNNB1突變激活典型的WNT信號(hào)通路（排除類）。炎癥類HCC或其他免疫相關(guān)的生物標(biāo)志物是否與ICI應(yīng)答有關(guān)，目前仍在研究。

治療進(jìn)展

據(jù)估計(jì)，50%~60%的患者因確診時(shí)處于晚期或因局部治療后疾病進(jìn)展而接受全身治療。

圖2.  美國(guó)FDA批準(zhǔn)的HCC治療藥物[3]

1. 靶向藥物一線治療

2007年，索拉非尼推開了晚期HCC分子靶向治療的大門。在評(píng)估索拉非尼治療HCC的SHARP試驗(yàn)中，安慰組患者的總生存期（OS）為7.9個(gè)月，索拉非尼組延長(zhǎng)至10.7個(gè)月。該藥物的安全性和中等療效在亞太地區(qū)患者中得到驗(yàn)證。索拉非尼是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的HCC第一種全身性治療藥物，2020年以前是其標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

之后的3期試驗(yàn)評(píng)估過(guò)多種藥物和其他治療方法，其中大部分作為一線治療未能獲得優(yōu)于或類似于索拉非尼的療效；而且作為二線治療未能達(dá)到超過(guò)安慰劑的患者OS。上述藥物和治療方法包括厄洛替尼、布立尼布、舒尼替尼、依維莫司、SIRT67-69、肝動(dòng)脈灌注化療、多柔比星和FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣[亞葉酸]和奧沙利鉑）等?？鼓[瘤活性不足、肝硬化背景下的毒性和患者選擇不當(dāng)被認(rèn)為是上述失敗的原因。

侖伐替尼（另一種多激酶抑制劑）在非劣效性試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性。侖伐替尼組的中位OS為13.6個(gè)月，索拉非尼組為12.3個(gè)月。侖伐替尼組的3或4級(jí)不良事件包括高血壓、體重減輕和掌跖紅腫疼痛。FDA于2018年批準(zhǔn)侖伐替尼用于一線治療HCC。

2. 靶向藥物二線治療

瑞戈非尼也是多激酶抑制劑，在索拉非尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展的患者接受瑞戈非尼治療后，與安慰劑相比OS延長(zhǎng)近3個(gè)月（10.6個(gè)月 vs 7.8個(gè)月）。瑞戈非尼安全性與索拉非尼相似，與安慰劑相比，瑞戈非尼使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%，成為FDA批準(zhǔn)的第一種HCC二線治療藥物。

在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，作為二線治療顯示出療效的其他藥物包括卡博替尼和VEGFR-2抗體雷莫蘆單抗?？ú┨婺崾前╒EGFR、MET和AXL在內(nèi)的受體酪氨酸激酶抑制劑，與安慰劑相比降低了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比，0.76）；卡博替尼和安慰劑組中3或4級(jí)不良事件（主要是高血壓和掌跖紅腫疼痛）的發(fā)生率分別為68%和36%。雷莫蘆單抗試驗(yàn)納入了基線甲胎蛋白水平≥400 ng/mL的患者。雷莫蘆單抗與安慰劑相比改善了患者OS（死亡風(fēng)險(xiǎn)比，0.71），且毒性可控。

3. ICI單藥治療

在1~2期試驗(yàn)CheckMate 040和KEYNOTE-224試驗(yàn)中，靶向PD1的單藥納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療晚期HCC的安全性得以明確，其ORR從14%到20%不等。但關(guān)于這兩個(gè)PD1單抗的3期試驗(yàn)均未證實(shí)OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，盡管在亞洲人群開展的、與KEYNOTE-224有類似設(shè)計(jì)的KEYNOTE-394提示帕博利珠單抗增加OS（14.6個(gè)月 vs. 13.0個(gè)月；HR，0.79；P=0.018）。

CheckMate 459是一項(xiàng)關(guān)于納武利尤單抗與索拉非尼一線治療HCC的隨機(jī)試驗(yàn)。該研究證實(shí)了納武利尤單抗的ORR、緩解期限較長(zhǎng)以及在這一人群中的總體安全性較高。但該試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即納武利尤單抗的中位OS改善（納武利尤單抗16.4個(gè)月 vs. 索拉非尼14.7個(gè)月；HR，0.85；P=0.075）。基于該結(jié)果，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)于2021年4月以5:4的投票結(jié)果反對(duì)繼續(xù)加速批準(zhǔn)納武利尤單抗作為單藥治療既往接受過(guò)索拉非尼治療的HCC患者。

KEYNOTE-240試驗(yàn)比較了帕博利珠單抗和最佳支持療法在二線治療中的作用，帕博利珠單抗與最佳支持治療的中位OS分別為13.9個(gè)月 vs. 10.6個(gè)月（HR，0.781；P=0.0238），但沒(méi)有達(dá)到預(yù)先制定的P值（0.0174）。2021年4月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以9:0決定繼續(xù)加速審批，理由是帕博利珠單抗可能填補(bǔ)了不適宜一線接受ICI的患者的治療空白，而且驗(yàn)證性研究正在進(jìn)行中。

4. ICI聯(lián)合治療

IMbrave 150研究可謂HCC治療的里程碑。該研究表明，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療晚期HCC與索拉非尼相比，中位PFS延長(zhǎng)了2.5個(gè)月，客觀緩解率提高了15.4%；值得一提的是，18例接受聯(lián)合治療的患者達(dá)到了完全緩解；聯(lián)合方案也使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，并提高患者生活質(zhì)量。進(jìn)一步隨訪至總生存期數(shù)據(jù)成熟后，聯(lián)合治療組的中位總生存期為19.2個(gè)月，索拉非尼組13.2個(gè)月。聯(lián)合治療組最常見的3/4級(jí)不良事件是高血壓，出血事件很少。

多激酶抑制劑具有抗血管生成活性，有可能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而增強(qiáng)對(duì)ICI的反應(yīng)。在一項(xiàng)大型的1b期試驗(yàn)中，侖伐替尼+帕博利珠單抗治療的客觀緩解率可達(dá)40%，中位PFS為8.6個(gè)月，OS約為22個(gè)月。這些結(jié)果促使人們開展侖伐替尼+帕博利珠單抗治療HCC的隨機(jī)3期試驗(yàn)（LEAP- 002）。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的3期試驗(yàn)（COSMIC-312）是卡博替尼+阿替利珠單抗于索拉非尼的對(duì)比，中期分析顯示聯(lián)合治療可顯著改善PFS（HR，0.63），但OS未見改善。其他靶向藥物和ICI聯(lián)合治療晚期HCC的試驗(yàn)尚處于早期試驗(yàn)階段。

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗已獲批應(yīng)用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的晚期HCC患者。在CheckMate 040研究中，患者被隨機(jī)分為三組以評(píng)估不同的聯(lián)合給藥方案，其中納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療方案組的客觀緩解率達(dá)32%，中位OS最長(zhǎng)，達(dá)到22.8個(gè)月，30個(gè)月OS率為44% 。聯(lián)合治療未見新的安全信號(hào)，但較高劑量的伊匹木單抗導(dǎo)致免疫介導(dǎo)事件發(fā)生率增高。

另一“雙免聯(lián)合”方案也顯示出極具潛力的治療效果。tremelimumab（CTLA-4單抗）聯(lián)合度伐利尤單抗（PD-L1單抗）治療的客觀緩解率為24%，中位OS可達(dá)18.7個(gè)月，3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為35.1%。

5. 其他在研治療方案

目前正在開展的2~3期臨床試驗(yàn)多探索不同ICI與靶向藥物的組合，甚至三種藥物組合。而新開發(fā)的治療策略尚處于臨床前研究或早期試驗(yàn)階段，距離臨床應(yīng)用尚需時(shí)間，這些藥物包括抗體偶聯(lián)藥物、CAR T、TCR T、雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）、溶瘤病毒和新抗原疫苗等。

治療時(shí)機(jī)

1999年提出的肝癌巴塞羅那（BCLC）分期系統(tǒng)不僅量化腫瘤負(fù)擔(dān)，還量化肝功能障礙程度和患者體能狀態(tài)，是目前應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)。該分期獲得臨床實(shí)踐指南的支持，并且是HCC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的公認(rèn)基準(zhǔn)。該分期將患者分成五期，并為每個(gè)分期提出治療建議（圖2）。原則上，如果某一特定BCLC分期沒(méi)有特定的治療方法或禁忌治療（例如中期HCC接受栓塞化療），則推薦全身治療。這一概念被稱為治療分期遷移。

總體而言，約50%~70%的患者因手術(shù)或局部治療后疾病進(jìn)展而接受全身治療，30%~50%直接接受全身治療。

圖3.  HCC分期及治療流程[1] 一線治療方案選擇及治療順序

目前公認(rèn)的晚期HCC一線治療方案是阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（圖3）。根據(jù)IMbrave150試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)，使用該方案必須滿足下列條件：Child- Pugh A級(jí)和東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評(píng)分0~1，沒(méi)有其他器官或血液學(xué)功能障礙、自身免疫性疾病、HCV或HBV活動(dòng)性感染或未經(jīng)治療的靜脈曲張。具體而言，需要近6個(gè)月內(nèi)接受上消化道內(nèi)鏡檢查以排除高危靜脈曲張。如果存在靜脈曲張，建議行內(nèi)鏡下治療，其后約2~6周開始全身治療。如果靜脈曲張未能治療，可以考慮使用度伐利尤單抗+tremelimumab。

上述治療方案的其他主要禁忌證是曾接受肝移植和使用免疫抑制藥物預(yù)防排斥反應(yīng)。大約20%患者屬于此類情況，此時(shí)一線治療應(yīng)首選索拉非尼或侖伐替尼。此外，近期一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，免疫療法對(duì)病毒所致HCC的療效優(yōu)于非病毒所致HCC。

在阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療后疾病進(jìn)展的患者中，尚缺乏3期試驗(yàn)證實(shí)有效的方案。大多數(shù)指南支持索拉非尼或侖伐替尼，而在索拉非尼或侖伐替尼治療進(jìn)展后，可給予傳統(tǒng)的二線治療藥物，例如瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗。目前尚無(wú)這三種藥物頭對(duì)頭比較的試驗(yàn)，此前報(bào)告的三種藥物的緩解率相似；但雷莫蘆單抗劑量調(diào)整及3級(jí)不良事件的發(fā)生率低于另外兩種藥物，提示雷莫蘆單抗在合并肝硬化或東部腫瘤協(xié)作組體能評(píng)分> 0的老年患者中耐受性可能更好。

帕博利珠單抗亦獲FDA批準(zhǔn)用于二線治療，特別適用于其他藥物可能導(dǎo)致不良事件或合并癥加重的患者。度伐利尤單抗+tremelimumab二線治療的效果尚不明確。對(duì)于肝功能不全的患者，尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)作出具體推薦。

圖4.  晚期HCC治療流程[5] ICI聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)

抗血管生成藥物免疫調(diào)控機(jī)制研究最為深入，而臨床前模型已證明多激酶抑制劑（MKI）的“脫靶“效應(yīng)可能有助于抗腫瘤免疫。但MKI潛在的不良事件發(fā)生率較高，只有不到50%的靶向藥物可以按照單藥治療的推薦劑量進(jìn)行聯(lián)合治療。不良事件所致治療中止導(dǎo)致一些ICI聯(lián)合抗血管生成治療方案的研究終止。此外，ICI聯(lián)合抗血管生成治療方案有可能引起罕見但危及生命的不良事件，如心臟毒性。

在免疫聯(lián)合治療中，研究者有必要在MKI和特異性VEGF/VEGFR抑制劑之間選擇適宜的藥物進(jìn)行免疫聯(lián)合治療。闡明MKI在腫瘤免疫聯(lián)合治療中的作用，需要解決兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：第一是明確MKI獨(dú)立于抗VEGFR效應(yīng)以外的免疫相關(guān)抗腫瘤機(jī)制，二是確定單個(gè)MKI的免疫效應(yīng)劑量，以改善治療窗。

以索拉非尼為例，其免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)研究最為深入，體內(nèi)外研究都表明其可通過(guò)增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的M1極化、增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能、抑制Treg細(xì)胞數(shù)量或是改變腫瘤微環(huán)境中骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSC）的功能，來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。其他激酶抑制劑（侖伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）也表現(xiàn)出抗腫瘤免疫活性，這些免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)可能與MKI的VEGFR抑制特性相關(guān)（圖5）。確定靶向藥物的最佳免疫調(diào)節(jié)效果對(duì)于免疫聯(lián)合治療的發(fā)展至關(guān)重要，既可以提高治療效應(yīng)，也可以使靶向藥物的使用符合生物有效性和臨床相關(guān)劑量。

圖5.  MKI通過(guò)抗血管生成依賴和非依賴途徑調(diào)控抗腫瘤免疫[2]

ICI與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用也持續(xù)在HCC中進(jìn)行有效性驗(yàn)證。這些藥物包括靶向適應(yīng)性免疫和內(nèi)源性免疫特異性成分的藥物（例如，前者可為T細(xì)胞活化和耗竭的拮抗劑，后者為抗-CD38）、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的藥物（TGF-β或IDO1抑制劑）、溶瘤病毒、癌癥疫苗和過(guò)繼細(xì)胞療法等。對(duì)于這些藥物機(jī)制的理解可以提高特定聯(lián)合方案在臨床應(yīng)用的成功概率。

眾多新的免疫腫瘤學(xué)聯(lián)合治療方案在試驗(yàn)中采用籃式設(shè)計(jì)，覆蓋不同的腫瘤類型，以提高療效檢測(cè)效率。盡管部分籃式試驗(yàn)也允許HCC患者入組，但出于安全性考慮，這些早期階段的試驗(yàn)一般不納入慢性病毒性肝炎患者或有肝硬化和門靜脈高壓的患者。即使在有HCC隊(duì)列的試驗(yàn)中，也有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)（血清HBV DNA必須檢測(cè)不到或<100 IU/ml），以排除HBV活動(dòng)性感染的患者。因此，在新型療法的籃式試驗(yàn)中檢測(cè)到對(duì)HCC有效的機(jī)會(huì)相當(dāng)?shù)汀?/p>

解決方案之一是開發(fā)更多的HCC臨床前模型，以發(fā)現(xiàn)最有希望的聯(lián)合治療策略從而進(jìn)入下一步臨床開發(fā)。臨床前模型不僅可以幫助確定特定組合的療效和作用機(jī)制，而且還可以確定最佳治療順序，有助于合理設(shè)立臨床試驗(yàn)。例如，抗PD-1聯(lián)合T細(xì)胞共刺激受體OX40激動(dòng)劑只有在先給予抗OX40，然后再給予抗PD-1時(shí)才顯示出抗腫瘤的協(xié)同作用；而同時(shí)給與抗PD-1和抗OX40治療可能會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而弱化每種藥物的抗腫瘤活性。通過(guò)深入了解作用機(jī)制，將極大提高特定組合方案的成功機(jī)會(huì)。

免疫治療相關(guān)不良事件的處理

在HCC的免疫治療中，因患者肝功能會(huì)有一定程度受損，藥物治療的安全性就更顯重要，要重視肝硬化和Child-Pugh評(píng)分的影響。對(duì)于免疫聯(lián)合治療，醫(yī)生需要對(duì)聯(lián)合方案中藥物的不良反應(yīng)有充分認(rèn)識(shí)和處理經(jīng)驗(yàn)。早期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與其他癌癥類型相比，HCC患者使用基于ICI的聯(lián)合治療可能會(huì)增加與肝臟相關(guān)的不良事件。但是，相較于化療和分子靶向治療，早期臨床試驗(yàn)中鑒別免疫治療相關(guān)不良事件（irAE）的可能性較低；同時(shí)，因irAE也可能會(huì)在ICI治療后幾個(gè)月才會(huì)有所表現(xiàn)，也已超出了安全性評(píng)估的時(shí)間。國(guó)內(nèi)外均制定了處理irAE的指南或?qū)＜夜沧R(shí)。

甾體藥物是治療irAE的常用一線藥物，雖然最初的假設(shè)認(rèn)為它會(huì)抑制ICI引起的免疫增強(qiáng)，進(jìn)而影響腫瘤治療，但初步數(shù)據(jù)表明（雖然仍有爭(zhēng)議）這種全身性免疫抑制不會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，irAE與療效（有效率、總生存率）之間的因果關(guān)系尚未在前瞻性研究中得到一致證明，因此有理由認(rèn)為irAE的發(fā)生率和治療似乎不會(huì)改變接受ICI治療患者的疾病相關(guān)性預(yù)后。

其他預(yù)防irAE且不影響抗腫瘤免疫治療的藥物也在應(yīng)用，例如TNFα抑制劑英夫利昔單抗可于治療對(duì)甾體治療無(wú)應(yīng)答的不良反應(yīng)，而IL-6和IL-7等細(xì)胞因子抑制劑也顯示出對(duì)甾體治療無(wú)應(yīng)答的不良反應(yīng)有效。

不良反應(yīng)治療后是否可以安全“重啟”免疫治療？一些回顧性研究顯示，一類藥物（例如CTLA-4抑制劑）治療中出現(xiàn)的irAE，不一定會(huì)在隨后另外一類藥物（例如PD-1抑制劑）的治療中出現(xiàn)，這使得患者可以安全地在irAE得到治療后再次開始另外一種免疫治療。

生物標(biāo)志物研究困境  

選擇合適的患者人群進(jìn)行治療，從而獲得更好的抗腫瘤效應(yīng)及臨床獲益，是HCC臨床研究的一大挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于接受ICI治療的患者。目前僅有甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL可明確預(yù)測(cè)雷莫蘆單抗的療效，其他已獲批全身治療藥物均缺乏有效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

研究者在不同癌種中對(duì)生物標(biāo)志物對(duì)于免疫治療患者篩選和療效預(yù)測(cè)方面的作用進(jìn)行了多角度探索。PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是ICI治療研究較為深入的生物學(xué)標(biāo)志物，其他一些潛在的生物標(biāo)志物也得到發(fā)掘和驗(yàn)證。但總體上，目前這些生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)ICI對(duì)晚期HCC的療效尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持，研究中可能需要聯(lián)合使用多項(xiàng)指標(biāo)，并進(jìn)一步尋找和驗(yàn)證有效的生物標(biāo)志物。

我們對(duì)于HCC分子層面的認(rèn)知未能轉(zhuǎn)化為HCC精準(zhǔn)治療的原因包括三個(gè)方面。首先，最常見的分子學(xué)異常（TERT、CTNNB1和TP53）目前缺乏治療藥物，僅有20%~25%的腫瘤攜帶可靶向治療的驅(qū)動(dòng)基因突變。這一點(diǎn)與乳腺癌、肺癌或胃腸道間質(zhì)瘤等存在巨大差別。其次，HCC主要通過(guò)影像學(xué)檢查而臨床確診。盡管研究者希望臨床試驗(yàn)收集組織標(biāo)本進(jìn)行研究，但全面收集組織樣本以分析生物標(biāo)志物的研究仍然較少。最后，HCC腫瘤內(nèi)部巨大的異質(zhì)性是尋找有效生物標(biāo)志物的另一障礙。

未來(lái)方向  

目前正在進(jìn)行的3期試驗(yàn)對(duì)未來(lái)各期HCC的臨床決策有望產(chǎn)生巨大影響。HCC的新輔助治療和輔助治療需求仍未被滿足，未來(lái)研究將深入探索其療效。此外，ICI單藥或聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物研究亦極為重要，對(duì)PD-L1表達(dá)的事后分析無(wú)法預(yù)測(cè)對(duì)ICI單藥的應(yīng)答，而基因簽名、循環(huán)腫瘤DNA突變和拷貝數(shù)改變等作為HCC生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療決策的潛力需要進(jìn)一步驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)真正有效的生物標(biāo)志物還將改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，幫助精準(zhǔn)腫瘤學(xué)概念應(yīng)用于新的臨床場(chǎng)景。

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