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Nature子刊：發(fā)現(xiàn)新的細胞死亡機制，可為癌癥治療提供新策略

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月02日 22:43

導語：程序性細胞死亡對于多細胞生物的生命維持與細胞的增殖、分化同樣重要。目前，已經(jīng)有十多種程序性細胞死亡方式被發(fā)現(xiàn)和界定。這些都將為癌癥治療提供可能的新策略。近日，又有一種全新的細胞死亡機制被發(fā)現(xiàn)，因其與二硫化物異常積累有關，被命名為Disulfidptosis。

對于多細胞生物，其依賴于體內(nèi)的每一個細胞而生存，細胞的新生、分化和死亡伴隨著其一生的每時每刻。細胞死亡作為新陳代謝的環(huán)節(jié)之一，與細胞增殖、分化一樣，對于生物生命的維持具有重要意義。在人體中，每天都有上百億細胞死亡，若沒有如此大規(guī)模的細胞死亡，則將如Gerry Melino（英國萊斯特大學細胞凋亡和癌癥實驗室負責人）所估計的那樣，一個80歲的人將擁有16公里長的腸道和兩噸重的骨髓和淋巴結。

除了因意外傷害導致的細胞死亡，很大一部分細胞在走向終點的時候，采用的是一種主動的“自殺行為”。由于在過程中涉及細胞內(nèi)特定基因調(diào)控分子程序，這類“自殺行為”也稱之為程序性細胞死亡（Programmed Cell Death，PCD）。PCD可以解釋很多現(xiàn)象，如癌癥和多囊腎就是一些細胞無法正常死亡造成的。沒有PCD，人的手指與腳趾也無法形成正確的結構，而是會像鴨子的蹼一樣彼此相連。

隨著人們對細胞死亡的了解與日俱增，最初用于描述細胞死亡的詞匯不足以對應已經(jīng)明確具有不同機制的種種死亡方式，為了解決這一問題，細胞死亡命名委員會（Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD）由此成立。2018年，NCCD以分子為導向的方式更新了最新版的細胞死亡分類系統(tǒng)，認定了細胞凋亡（apoptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）、細胞焦亡（pyroptosis）、鐵死亡（ferroptosis）、自噬依賴性細胞死亡（autophagy-dependent cell death）等十多種術語。然而在同年，又有兩種新的細胞死亡方式被發(fā)現(xiàn)。

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圖1 細胞死亡方式發(fā)現(xiàn)時間（圖源：[3]）

外界環(huán)境的輻射、污染，細胞內(nèi)的分子水平失衡都會導致DNA的損傷。PCD可以幫助我們清理掉那些DNA損傷嚴重程度超過DNA損傷反應（DNA damage response，DDR）系統(tǒng)修復能力的細胞。而一旦DDR系統(tǒng)和PCD系統(tǒng)都失效，則含有受損DNA的細胞會在體內(nèi)不斷有絲分裂，極可能在最終演變成癌癥。

但另一方面，若腫瘤細胞可以程序性死亡，其速度將比增殖快20倍，因此，誘導腫瘤細胞的PCD系統(tǒng)恢復，也就成為了治療癌癥的一種策略。比如近些年來研究熱度較高的鐵死亡，就在某些情況下能夠抑制腫瘤的生長。

近日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心甘波誼教授和陳俊杰教授團隊又發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞死亡機制——Disulfidptosis（雙硫死亡），將為新的癌癥治療策略提供思路。該發(fā)現(xiàn)以“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis”為題，發(fā)表于Nature Cell Biology。

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圖2 研究成果（圖源：[4]）

該機制與一種名為SLC7A11（Solute Carrier Family 7 Member 11）的蛋白有關。這種蛋白是溶質載體超家族的一員，與其他成員一樣，是膜轉運蛋白，可以促進各種營養(yǎng)物質和代謝產(chǎn)物的跨膜運輸。而SLC7A11的功能即是將細胞外的胱氨酸（cystine）轉運到胞內(nèi)，同時將谷氨酸（glutamate）從胞內(nèi)轉運到胞外。與健康的細胞不同，癌細胞極其依賴胱氨酸的輸入。許多癌癥，如如肺癌和腎癌，都會出現(xiàn)SLC7A11的過度表達。

進入胞內(nèi)的每個胱氨酸則會以消耗NADPH分子的方式，還原為兩個半胱氨酸（cysteine），后者則可用于合成谷胱甘肽（Glutathione，GSH）。谷胱甘肽是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，具有抗氧化作用、整合解毒作用，如果你關心美白護膚產(chǎn)品，也許會在某些廣告宣傳中聽到這個成分。

2020年，甘波誼教授團隊及其合作者就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，葡萄糖饑餓條件下，在過度表達SLC7A11的細胞內(nèi)，NADPH分子的庫存變得“入不敷出”，這就使得胱氨酸無法還原成為半胱氨酸的。就這樣，胱氨酸及其他二硫化物在細胞內(nèi)異常積累，最終導致二硫化物應激（disulfide stress）和細胞快速死亡。

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圖3 葡萄糖饑餓條件下胱氨酸異常積累導致細胞死亡（圖源：[4]）

那么，二硫化物的異常積累又是如何導致細胞死亡的呢？研究人員首先通過排除法，證明葡萄糖饑餓誘導的SLC7A11高表達癌細胞死亡不屬于任何已知的細胞死亡類型，比如該細胞死亡不能被鐵死亡抑制劑等已知的細胞死亡抑制劑所影響，但能被防止二硫化物應激的多種還原劑所抑制。

研究人員進一步假設，偏離了正常水平的二硫化物會誘使某些蛋白上半胱氨酸殘基的巰基形成分子間和/或分子內(nèi)二硫鍵，進而破壞蛋白質的功能和活性，損害細胞活力。研究人員量化了葡萄糖饑餓后二硫鍵的變化情況，發(fā)現(xiàn)一系列肌動蛋白細胞骨架中的二硫鍵增加最為顯著。

肌動蛋白細胞骨架由肌動蛋白絲組成，為細胞提供機械支持。二硫鍵的增加改變了肌動蛋白細胞骨架蛋白的動力學，將引起肌動蛋白網(wǎng)絡崩潰和細胞死亡，在這一過程中，細胞形態(tài)也會發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為細胞收縮、肌動蛋白絲收縮并脫離質膜。

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圖4 二硫鍵的形成改變了肌動蛋白細胞骨架的動力學（圖源：[4]）

“由于SLC7A11在許多癌癥中高度表達，因此有可能存在這樣一個治療窗口，可以通過抑制葡萄糖的轉運誘發(fā)Disulfidptosis，同時不會影響到正常細胞?！?/p>

甘波誼教授表示，許多癌細胞能夠逃避現(xiàn)有癌癥治療方法誘導的細胞凋亡，Disulfidptosis作為一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡機制，值得作為新的癌癥療法進一步研究。而下一步，研究團隊將探索如何在其他條件下引發(fā)Disulfidptosis，以及其他哪些通路也會觸發(fā)Disulfidptosis，這些都有望為癌癥治療提供新的靶點。

責編|風立宵

校對|風立宵

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參考資料：

[1]Meng X, Dang T, Chai J. From Apoptosis to Necroptosis: The Death Wishes to Cancer. Cancer Control. 2021 Jan-Dec;28:10732748211066311. doi: 10.1177/10732748211066311.

[2]Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018 Mar;25(3):486-541. doi: 10.1038/s41418-017-0012-4.

[3]Tang, D., Kang, R., Berghe, T.V. et al. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res 29, 347–364 (2019). https://doi.org/10.1038/s41422-019-0164-5

[4]Liu, X., Nie, L., Zhang, Y. et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-023-01091-2

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