“以臨床需求為導向，采用真實世界研究方法探索兒童用藥研究與評價技術”。

       近日，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心與中國藥品監(jiān)督管理研究會聯合舉辦的“兒童用藥相關指導原則宣講會”上，藥審中心主任孔繁圃強調了RWS（真實世界研究）為兒童藥研究與評價所提供的數據支撐。

       這不是藥審中心第一次強調RWS在幫助兒童藥研發(fā)等方面的作用。此前， 藥審中心與國家兒童醫(yī)學中心在座談中也表示，將圍繞真實世界研究支持兒童應用擴展等方面開展合作。

       基于兒童藥物臨床研究的難度，用真實世界的數據和證據來補充研究兒童藥臨床開發(fā)和注冊申報，有望縮短藥物研發(fā)周期。對此，零氪科技高級醫(yī)學總監(jiān)高瑛女士認為，RWD（真實世界數據）產生RWE（真實世界證據）的過程有利于加快兒童腫瘤藥物研發(fā)，降低臨床研究成本。

       除兒童用藥外，近期還有哪些通過RWE（真實世界證據）實現了研究目的的醫(yī)學項目成功案例？RWS主要的應用場景有哪些？RWS過程中的關鍵環(huán)節(jié)是什么？目前存在哪些挑戰(zhàn)和機遇？未來的發(fā)展趨勢如何？

       針對此類熱點問題，我們對話零氪科技高級醫(yī)學總監(jiān)高瑛，關于RWS，一起聽聽她的看法。

RWS是新生事物  

需要共建、共責和容錯

問：如何評價RWS、RWD和RWE的發(fā)展現狀？

       高瑛：在評價一個新生事物時，我們通常會用一句比較經典的話——前途是光明的，道路是曲折的。實際上，RWS無論在國際還是國內學術舞臺上仍處在探索期，屬于新生事物，它的發(fā)展歷程也將遵循這個規(guī)律。經歷過迷茫期后，我們對RWS的認知越來越理性，在設計方法學上也越來越成熟。

       自從1993年Kaplan等在一項納入591例高血壓患者的研究中，評價了雷米普利的療效，并首次提及真實世界研究的概念后，各國研究者顯示出高漲的學術熱情，并積極參與實踐，RWS也逐漸上升至各國監(jiān)管政策支持發(fā)展的高度（如圖1所示）。

       在我國，RWS近年來在行業(yè)的關注度、學術活躍度、政策支持度方面，都有了顯著提升（如圖2所示）。

       作為一種新的研究方法，“共建”“共責”和“容錯”是幫助RWS朝著高質量合作模式發(fā)展的關鍵。

圖1：美國RWS相關指南體系

圖2：我國RWS相關指南體系

問：如何看待真實世界數據的適用性評價？ 

       高瑛：在國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）發(fā)布的《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》中，明確了適用性評價的兩個階段。

       第一階段是從數據的可及性、倫理合規(guī)、代表性、關鍵變量的完整性、樣本量和源數據活動狀態(tài)等維度，對源數據進行初步評價和選擇，判斷其是否滿足臨床研究方案的基本分析要求；

       第二階段是評價數據的相關性、可靠性，及采用或擬采用數據的治理機制，評估經治理的數據是否適用于產生RWE。經過評估、治理且適用的數據再用來開展RWS。

       值得注意的是，大部分學者認為，數據的適用性評價只需開展一次。而在實際研究過程中，適用性評價是不斷重復的過程，始終要基于研究目的和證據用途評估，直至這些數據能產生解決問題的RWE。

問：從零氪的角度，您能分享哪些案例用于驗證RWS在參與和管理藥物生命周期過程中的深度和意義？

       高瑛：零氪每年參與的RWS類醫(yī)學項目數量大約有300個，近期有幾個較有代表性的案例。例如，有一款藥物在海南博鰲樂城先行區(qū)優(yōu)先使用，在用藥過程中積累了大量的診療數據。為了在中國內地拓展更廣泛的用藥人群，申辦方采用了由零氪設計的RWS研究方案，并加以實施；目前，該研究結果已幫助申辦方在最佳時間窗內向監(jiān)管機構提交中期研究總結報告，并獲得了監(jiān)管機構的認可。

       另一個案例是某款已上市30多年的藥物，在很多國家和地區(qū)的兒童人群應用一直處于off-label狀態(tài)。2021年，在我國監(jiān)管機構推進的一個RWE支持兒童人群審評審批的試點工作中，零氪也參與設計試驗方案，同時開展數據治理工作。這項研究于2021年底完成并向國家藥監(jiān)局遞交了NDA，目前，該藥物增加兒童用藥人群的申請已進入CDE的審評通道中。從這類案例中，我們看到RWS和它產生的證據有助于更快、更好地幫助藥物在全國各地被處方和應用。

RWS的應用場景將越來越豐富

問：RWS有哪些類別？具體應用場景有哪些？

       高瑛：RWS有幾個常見的分類維度。從研究數據獲取的時間節(jié)點來看，可以分為回顧性研究和前瞻性研究；根據研究設計方法不同，可以分為觀察性研究、干預性研究、比較性研究、外部對照臂研究等；根據不同的統(tǒng)計學設計，可以分為描述性研究、橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究；從藥物類別來看，包括中藥、化藥及生物免疫制品，尤其是生物免疫制品，由于新藥較多，是RWS的熱點類別；從治療領域和疾病上來分，就零氪的RWS項目而言，已涉及到26個學科87個疾病。

       RWS的應用場景較為豐富，在藥物全生命周期中，RWS既可以參與上市前臨床研究，又涵蓋了藥物上市后臨床研究。

       在藥物研發(fā)階段，RWS產生的RWE可作為RCT的協(xié)同證據，也可以成為獨立證據。

       例如，在藥物同質化較嚴重的治療領域，合理的對照藥選擇是RCT設計的關鍵，可以通過多臂RWS來確定最合適的對照藥物；在雙盲狀態(tài)下開展的RCT，可以通過RWS作為外部對照或歷史對照，實現提前預知和判斷RCT的研究結論，幫助新藥有機會更快地獲得監(jiān)管機構批準；

       此外，罕見病患者和兒童患者等特殊人群在RCT中面臨較多困難與挑戰(zhàn)，常常難以開展或進展緩慢。如何利用RWS等新的研究方法獲得此類特殊人群的臨床療效和安全證據，是值得監(jiān)管機構、工業(yè)界和學術界深入交流和探討的問題。

       2020年8月27日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）出臺了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（試行）》，在方法學上賦予兒童藥RWS更多的應用空間。

       近年來，在新版《藥品管理法》倡導的“藥物全生命周期管理”的理念下，藥物獲批上市僅僅是探索藥物臨床價值的起點，藥物上市后各類醫(yī)學證據的完善、補充和升級，使得RWS有了更多用武之地。

       例如，通過《藥品注冊管理辦法》附條件批準上市的藥物，上市后需要補充更多的研究證據，用以證明藥物的安全性和有效性，保障藥品使用安全，并回答監(jiān)管機構的問題。

       再如，根據《藥品注冊管理辦法》相關規(guī)定，藥品批準文號的有效期為5年，有效期屆滿需再生產的藥物，需申請再注冊并提交上市后臨床應用總結數據。此時，申辦方可以借助RWS提供藥物再注冊時所需的RWD和RWE。

       此外，RWS可幫助申辦方更高效完成新藥上市后的安全監(jiān)測，并為再注冊作提交準備。對一個藥物來說，安全監(jiān)測也至關重要，是再注冊的必要條件之一，并不是“可做可不做”，而是“必須做”。

       在藥物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解決的科學問題，如擴大樣本量后的療效和安全評估、新的用法用量、新的聯合用藥方案、完善和修訂說明書等。

       RWS還被用于監(jiān)管決策、定位產品優(yōu)勢、挖掘新的干預方法、升級循證依據、實現市場拓展，以及基于用藥特征的患者畫像分析等。RWS還有很多應用場景這里就不一一列舉了。隨著醫(yī)學界、工業(yè)界和監(jiān)管機構對RWS的認知越來越深入，它的應用場景還會更加豐富。

       當然，RWS應用場景的廣泛化，并不意味著RCT大勢已去。我們應更理性、科學地看待RCT和RWS之間的關系，兩者不能相互取代，而是各有優(yōu)勢、互為補充。選擇RWS還是RCT，取決于哪種研究方法能更科學地回答醫(yī)學問題。

RWS或能形成完整的解決方案

問：RWS目前面臨哪些挑戰(zhàn)和困難？

       高瑛：RWS面臨的挑戰(zhàn)有以下幾個方面。一是數據來源和數據質量需進一步規(guī)范。零氪雖然在數據治理過程中有一些相對優(yōu)勢，但RWD在被記錄、采集、存儲等流程中，由于缺少規(guī)范和標準嚴格的數據源頭，時間成本與人力成本依舊很高，且一些很重要的研究數據由于需要后補甚至遺漏缺失，也在影響著RWS的規(guī)范性和完整性。

       二是多源異構數據對接的挑戰(zhàn)。RWS是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。主要可分為醫(yī)院信息系統(tǒng)數據、醫(yī)保支付數據、疾病登記數據、公共衛(wèi)生監(jiān)測數據（如藥品安全性監(jiān)測、死亡信息登記、院外健康監(jiān)測）、自然人群隊列數據等。每個來源的數據結構和標準差異較大，這需要我們在多源異構數據對接及數據衍生計算、數據重構上探索一條更高效、精準的道路。

       三是RWS的科學性、嚴謹性有待進一步提高。RWS是一個多重需求的研究方法，要求同時具備科學性、政策性和探索性。在這一過程中，如何設計更合理的研究方案、如何更規(guī)范地執(zhí)行研究方案、如何更嚴謹地開展統(tǒng)計分析、如何保障研究證據的真實性、科學性、合規(guī)性、合理性及可解釋性等，都需在未來進一步加強。

       這些困難和挑戰(zhàn)需要零氪等醫(yī)療大數據企業(yè)肩負起責任，也需要監(jiān)管、學術、工業(yè)、研究組織、臨床專家、研究機構等各行各業(yè)共同努力推進。

問：RWS在未來的發(fā)展中，可能會有哪些趨勢？

       高瑛：首先是應用場景將更加豐富。從我國目前開展的RWS來看，圍繞疾病治療和藥品研究開展的RWS較多，從疾病發(fā)展階段來看，未來，RWS也能在病因診斷、治療、預后、隨訪及臨床預測等場景發(fā)揮價值。

       其次是對RWS認知的進步。以前，我們認為，RWS不能參與以藥品注冊為目的的臨床研究，但隨著監(jiān)管政策的開放和完善，RWS在注冊臨床研究中也能發(fā)揮積極作用；過去，我們認為RWS不應該干預，收集到什么數據，就分析什么數據。隨著國際研究者的經驗分享及國內研究者不斷探索，我們認為，只要不偏離真實的診療環(huán)境，RWS可以進行必要的干預。

       最后，方法學和大數據技術將日趨完善。隨著CDE各類指導原則的落地，及歐美等國家RWS的經驗輸出，加上大數據技術在RWS中不可忽視的作用，未來，RWS方法學會趨于完善，大數據技術必將發(fā)揮更大價值。

RWS是“醫(yī)療數據+互聯網”

問：那么，大數據公司在開展RWS時有什么優(yōu)勢？

       高瑛：RWS是一種研究環(huán)境、研究方法和研究過程。通過RWS，把RWD轉換成RWE，這些來自真實世界的證據才有可能在各種場景中發(fā)揮主體作用，而大數據公司建立和沉淀的數據隊列和處理技術，是形成醫(yī)學證據的“原材料”和寶貴資產。只有依托數據，才能形成證據。因此，數據沉淀成為大數據公司開展RWS的首要優(yōu)勢。

       其次，大數據公司在長期實踐工作中，掌握了治理RWD的實踐方法。通過建模建庫等，大數據公司對診療數據進行了高效、規(guī)范的結構化和標準化治理，從而讓診療數據能夠應用于RWS中，并最終產生高質量的RWE。

       第三，大數據公司擁有的復合型人才是開展高質量RWS的優(yōu)良基石。在“互聯網+”的時代背景下，醫(yī)療數據公司應運而生。早期的醫(yī)療數據公司由技術人員主導，偏重于借助技術手段實現數據的量級積累，我們稱之為“互聯網+醫(yī)療數據”階段。

       隨著行業(yè)發(fā)展及對醫(yī)療大數據的認知更加深入，醫(yī)療大數據公司更注重醫(yī)療數據的價值和應用，培養(yǎng)了更多既懂醫(yī)療數據，又了解技術語言，同時具備臨床研究思維的復合型人才。

       于是，大數據公司過渡到了“醫(yī)療數據+互聯網”階段。表面看僅僅是語言順序的調換，但醫(yī)療數據管理理念的更新迭代已悄然發(fā)生。RWS是一項結合了醫(yī)學、藥學、數據、技術、統(tǒng)計等多專業(yè)的復雜工作，復合型人才是撬動RWS質量和價值提升的強有力杠桿。

       綜上來說，“數據、治理、人才”三者就形成了大數據公司做RWS的核心優(yōu)勢。

問：什么是結構化和標準化治理？零氪在數據治理方面有哪些嘗試？

       高瑛：針對不同疾病，零氪有不同的數據治理模型。從通用模型來看，我們完成了數據從提取、清洗、轉化、傳輸和存儲及質量管理、控制的數據治理閉環(huán)過程，以臨床研究場景需求為導向，實現從“采”到“用”的“近科研級”治理。

       另外，詳細的SOP和培訓機制也是零氪在數據治理方面較為有經驗的嘗試。

       數據治理的環(huán)節(jié)十分繁雜。舉例來說，在“提取數據”工作中：如何提取數據，用人工采集還是光學采集？如何保證數據的安全性、真實性、完整性及可溯源？哪些數據需要脫敏？提取后的數據存儲模型如何設計？參與人員如何分工與授權？這些問題，都需要制定詳細的SOP和各級角色的培訓。

       在CDE發(fā)布的《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》中，對數據質量控制作了明確。

       電子病歷作為關鍵數據源，為保證源數據準確性和真實性，應有病歷質控標準以滿足分析要求。來源于門診的疾病描述、診斷及其用藥信息，需要有相關證據鏈佐證。對于錄入過程中的任何修改，需要有負責人的確認和簽名，并提供修改原因，確保留下完整的稽查軌跡。

       在數據提取時，還需評估和確立提取字段，制定相應的核查規(guī)則和數據庫架構。

       在保障數據準確性與完整性上，應制定系統(tǒng)質控和人工質控計劃，對關鍵變量進行全面的核查和源文件調閱，并抽樣核查其它變量。

       第三是零氪數據安全體系的建立。由于開展RWS起步較早，在2021年8月20日我國出臺的《個人信息保護法》頒布生效之前，零氪就已經參考了國際權威的健康數據安全保護相關法案，在開展RWS和數據治理時建立了嚴格的數據安全管理體系，并獲得了權威的安全認證資質。

       最后，我衷心希望，RWS在未來不再是一個單獨的臨床研究，而是完整的解決方案，在藥品全生命周期中，圍繞患者需求，為藥監(jiān)部門、醫(yī)保部門、臨床和藥企等產業(yè)各方挖掘數據背后的故事和價值，最終實現醫(yī)療大數據的行業(yè)賦能和產業(yè)賦能。而在此過程中，大數據公司將發(fā)揮不可或缺的作用。

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