導(dǎo)讀  

全球微生物組與兒科疾病之間的關(guān)聯(lián)已被廣泛研究；然而，對微生物組中的病毒成分，即病毒組的研究還不夠深入。與病毒組相關(guān)的疾病分析通常在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，需要對病毒組暗物質(zhì)進(jìn)行仔細(xì)檢查。腸道是病毒顆粒的豐富來源，現(xiàn)在多項研究報告了病毒組與兒科疾病的有趣關(guān)聯(lián)。例如，病毒組研究闡明了與兒童腹瀉密切相關(guān)的腸道病毒的新譜系，并且兒童IBD病毒組研究開始出現(xiàn)一致的模式。本綜述總結(jié)了研究病毒組的方法和關(guān)于兒童期病毒組性質(zhì)的最新研究，重點介紹了兒科疾病中腸道病毒組的具體研究。

論文ID

原名：The pediatric virome in health and disease    

譯名：健康與疾病中的兒科病毒組   

期刊：Cell Host & Microbe   

IF：21.023   

發(fā)表時間：2022.5   

通訊作者：梁冠翔 ＆ Frederic D. Bushman   

通訊作者單位：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院；美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院   

DOI：10.1016/j.chom.2022.04.006                                                           

綜述目錄

1 前言   

2 人體腸道病毒組的組成   

3 產(chǎn)前病毒組   

4 出生后兒童期病毒組的發(fā)育和成熟   

5 通過原噬菌體誘導(dǎo)調(diào)節(jié)病毒組   

6 兒科疾病中病毒組的改變   

6.1 小兒炎癥性腸病   

6.2 病因不明的小兒腹瀉   

6.3營養(yǎng)不良   

6.4 自身免疫性疾病   

7 結(jié)論和展望    

主要內(nèi)容

1 前言

近年來，人們對健康和疾病中的兒科微生物組的了解急劇增加。特別是，已知細(xì)菌種群為人類提供營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物，并促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育，從而影響早期發(fā)育和終生健康。偏離健康的群落結(jié)構(gòu)可能與多種兒科疾病有關(guān)，如炎癥性腸病(IBDs)、腸易激綜合征、哮喘、肥胖、自閉癥等。

鮮為人知的是，大量病毒(稱為病毒組)在生命早期與細(xì)菌一起在人體中定植，這些群落的結(jié)構(gòu)也與兒童健康有關(guān)。當(dāng)然，眾所周知，致病性病毒會在人體發(fā)育的各個階段引起多種疾病，但在健康嬰兒和兒童中存在大量病毒組，偏離健康的群落結(jié)構(gòu)也與疾病有關(guān)。

本篇綜述首先概述了人類病毒組的組成及其研究方法。接下來，簡要總結(jié)了人體發(fā)育過程中人類腸道病毒組的建立和成熟的研究。然后，我們關(guān)注兒科疾病中病毒組的擾動，并審查它們對健康的潛在影響。

2 人體腸道病毒組的組成

病毒組領(lǐng)域日益活躍，并正在面臨一系列挑戰(zhàn)。例如，在所有病毒基因組中都沒有發(fā)現(xiàn)可以作為通用標(biāo)記基因的單一序列。相比之下，細(xì)菌和真菌的基因組確實顯示出保守區(qū)域，允許使用細(xì)菌的16S rRNA基因和真菌的rRNA內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)(ITS)進(jìn)行分析。因此，病毒組研究依賴于整個病毒群落的宏基因組測序，包括采樣、純化病毒樣顆粒(VLPs)、提取病毒核酸、測序和病毒組鳥槍法測序數(shù)據(jù)的專門分析。

在病毒組序列數(shù)據(jù)的分析中，病毒“暗物質(zhì)”的范圍是一個顯著的挑戰(zhàn)。病毒暗物質(zhì)是指通常在病毒數(shù)據(jù)中豐富的序列reads，與序列數(shù)據(jù)庫中任何經(jīng)過充分研究的病毒都不匹配。解決這一問題的一種廣泛使用的策略是使用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法預(yù)測組裝contig的病毒特征。為此目的開發(fā)了許多病毒組分析的算法和方法。最近的研究分析了公開可用的病毒組數(shù)據(jù)集，使用這些算法對病毒組contigs進(jìn)行注釋，并擴(kuò)展候選病毒的數(shù)據(jù)庫。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，但綜合研究表明，人類病毒組由幾類病毒組成。這些包括感染細(xì)菌的噬菌體(以下簡稱噬菌體)和感染人體細(xì)胞的病毒。大約8%的人類基因組包含內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的完整病毒序列，病毒也可以在源自食物的腸道標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，例如某些豐富的植物病毒。

能夠感染細(xì)菌、復(fù)制和裂解宿主細(xì)胞的噬菌體稱為“裂解”病毒。其他能夠引發(fā)感染，然后將其基因組整合到細(xì)菌基因組中的噬菌體被稱為溫和噬菌體。整合到細(xì)菌染色體中的噬菌體基因組稱為噬菌體。原噬菌體可以像任何細(xì)菌基因一樣保持休眠狀態(tài)并進(jìn)行DNA復(fù)制。在存在誘導(dǎo)信號的情況下，原噬菌體可以恢復(fù)裂解生長并裂解宿主細(xì)胞。DNA損傷作為一種誘導(dǎo)信號已被廣泛研究。促進(jìn)腸道中噬菌體誘導(dǎo)的信號才剛剛開始研究，并將在后面的綜述中討論。最近，Gregory等人分析了2697個腸道病毒組數(shù)據(jù)集，得出的結(jié)論是，97%以上的序列reads來自噬菌體。噬菌體復(fù)制可以遵循幾種策略。

噬菌體在新生兒出生后就在腸道中定植，并在整個生命過程中對大部分腸道病毒組做出貢獻(xiàn)。真核病毒通常可在3或4個月大的健康嬰兒中檢測到。影響兒童病毒組動態(tài)的因素以及整個病毒群落在早期生命中的潛在作用才剛剛開始被研究。

真核病毒僅占健康人體腸道病毒組的一小部分。常見的病毒類群包括指環(huán)病毒科(Anelloviridae)、皰疹病毒科(Herpesviridae)、細(xì)小病毒科(Parvoviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、圓環(huán)病毒科(Circoviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)。在腸道中，由于與食物一起食用，病毒也可以出現(xiàn)在糞便樣本中，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)一些驚人的植物病毒，如帚狀病毒科(Virgaviridae)。

病毒可以被脂膜包裹，也可以不被包裹。由于膽汁鹽的去污作用和結(jié)腸脫水，腸道環(huán)境可能會破壞病毒包膜中的脂質(zhì)雙分子層，事實上，腸道中的大多數(shù)病毒群都是無包膜的。統(tǒng)計分析表明，病毒糞口傳播與無包膜狀態(tài)有關(guān)，大多數(shù)噬菌體為無包膜狀態(tài)。然而，包括SARS-COV-2在內(nèi)的冠狀病毒是個例外，原因尚不清楚。冠狀病毒可能在下消化道的腸道細(xì)胞中復(fù)制，或者，冠狀病毒可能具有異常穩(wěn)定的包膜，在腸道中沒有被破壞。

最近的研究將兒科疾病與噬菌體群體結(jié)構(gòu)的改變聯(lián)系起來，提出了噬菌體在疾病的病理生理學(xué)中可能發(fā)揮何種功能的問題。噬菌體可能通過調(diào)節(jié)細(xì)菌微生物組或直接與宿主免疫系統(tǒng)相互作用來影響腸道健康。到目前為止，變異病毒組與大多數(shù)疾病之間可能存在的因果關(guān)系尚不確定。

當(dāng)然，真核細(xì)胞病毒可以是多種疾病的病原體。利用病毒組測序技術(shù)尋找病因不明的疾病的可能病毒原因已引起廣泛關(guān)注。然而，在許多情況下，在病毒樣本中檢測到的真核病毒與任何疾病都沒有聯(lián)系。例如，在大多數(shù)或所有人身上都發(fā)現(xiàn)了指環(huán)病毒科(Anelloviridae)。它們是小型單鏈環(huán)狀DNA病毒，通?？梢酝ㄟ^宏基因組方法在生命的許多不同部位進(jìn)行鑒定。據(jù)報道，它們是人類腸道中最早的病毒定植者之一。如果沒有上述宏基因組方法對其進(jìn)行鑒定，這些病毒將是未知的。這些病毒和其他許多病毒在人類健康和疾病中的可能作用尚不確定，其中許多可能是良性共生的。

3 產(chǎn)前病毒組

在健康妊娠期間，子宮內(nèi)是否存在功能性微生物群仍存在爭議，這使得評估可能存在的病毒組變得復(fù)雜化。近十年來，隨著高通量測序和電子顯微鏡技術(shù)的應(yīng)用，經(jīng)典的子宮不育假說受到了挑戰(zhàn)。有人提出在人類胎盤、羊水和胎兒中可能存在細(xì)菌細(xì)胞。最近的一項研究表明，子宮內(nèi)的微生物組參與了胎兒免疫細(xì)胞的初始發(fā)育。然而，仔細(xì)研究一致表明，各種形式的樣本污染可以解釋所提出的產(chǎn)前微生物組。此外，無菌剖宮產(chǎn)可產(chǎn)生無菌動物，這一事實為子宮不育提供了強(qiáng)有力的功能證據(jù)。

在最近的病毒組研究中，利用下一代測序和熒光顯微鏡對羊水和胎糞樣本的分析不支持出生前存在病毒組。目前的共識是，健康新生兒中不存在產(chǎn)前病毒組，病毒組在出生后迅速獲得。

4 出生后兒童期病毒組的發(fā)育和成熟

在新生兒時期，腸道中主要的細(xì)菌定植者是兼性厭氧菌，如鏈球菌屬(Streptococcus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、腸球菌屬(Enterococcus)和埃希氏菌屬(Escherichia)。最近的一項研究確定了出生后3年內(nèi)微生物組成和功能的三個不同成熟期。這包括由母乳、固體食物的引入和其他因素驅(qū)動的發(fā)育、過渡和穩(wěn)定階段。雖然腸道微生物組的一般性質(zhì)在3歲時變得像成人一樣，但在年齡較大的兒童和成人之間仍然可以觀察到許多差異。例如，據(jù)報道，雙歧桿菌(Bifidobacterium)在7-12歲兒童的腸道中富集。兒童中維生素B12合成相關(guān)基因的豐度(只存在于微生物中)高于成人。因此，受地理、生活方式、同居、藥物等多種因素的調(diào)節(jié)，嬰兒腸道微生物群在大約3年內(nèi)發(fā)育成類似成人的腸道微生物群。

腸道病毒組的成熟仍在評估中(圖1)。病毒顆?？倲?shù)似乎在出生后迅速達(dá)到成人水平。既往研究顯示，分娩后病毒顆粒隨時間增加，1周內(nèi)達(dá)到~108個/克糞便。1個月后，嬰兒腸道內(nèi)每克糞便含有~109個病毒顆粒，這一水平會持續(xù)到成年。最近的一項研究調(diào)查了生命早期病毒組的起源，發(fā)現(xiàn)許多病毒組序列可以被鑒定為來自同一嬰兒腸道細(xì)菌基因組中的原噬菌體，這表明來自細(xì)菌定植者的誘導(dǎo)原噬菌體參與了嬰兒病毒組的大部分。Beller和他的同事們通過密集采樣追蹤了8名嬰兒出生后第一年的腸道病毒組，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，溫和噬菌體豐度有顯著下降的趨勢。另一項較早的研究報告稱，母乳傳播的幾種雙歧桿菌中的原噬菌體可以在腸道中誘導(dǎo)。因此，早期嬰兒病毒組的組成似乎受溶原誘導(dǎo)支配。

在生命早期，新生兒腸道主要被有尾噬菌體目(Caudovirales)定殖，這在溫和噬菌體中很常見。純裂解噬菌體，如許多微病毒科(Microviridae)，通常出現(xiàn)較晚。當(dāng)腸道細(xì)菌種群仍然相對較新且多樣性較低時，諸如微病毒科的裂解噬菌體可能很難找到宿主細(xì)菌。到2歲時，微病毒科(Microviridae)更普遍，類似于成人腸道病毒組組成。

crAss噬菌體是人類病毒組的另一個重要組成部分。crAss噬菌體通常在50%以上的人類腸道樣本中被發(fā)現(xiàn)，它們的豐度可以達(dá)到腸道病毒群落的90%。crAss噬菌體家族可能是裂解噬菌體，并且與擬桿菌屬(Bacteroides)有關(guān)。在嬰兒出生后的最初幾個月內(nèi)很少能檢測到crAss噬菌體，但在較大的嬰兒和成人中會變得很普遍，與其宿主的數(shù)量相當(dāng)。

最近的一項研究重新分析了11個公共病毒組數(shù)據(jù)集，并報告了病毒豐富度的年齡依賴性模式。病毒組在前3年經(jīng)歷了豐富度的下降，在兒童期逐漸增加，在成年期達(dá)到頂峰，然后在老年期下降。這一趨勢是基于有限的樣本(27名0-3歲的健康個體，11名3-18歲的健康個體，93名18-65歲的健康個體，20名65歲以上的健康個體)觀察到的，統(tǒng)計檢驗沒有顯示嬰兒和年齡較大的兒童之間存在顯著差異。我們回顧了最近發(fā)表的文章，這些研究使用純化的VLPs分析病毒組，發(fā)現(xiàn)對3至18歲兒童的研究相對較少；因此，需要進(jìn)一步的隊列研究來填補(bǔ)這一空白。

最后，最近的證據(jù)表明嬰兒腸道病毒組可以通過母乳進(jìn)行調(diào)節(jié)。母乳含有多種營養(yǎng)物質(zhì)、微生物、免疫細(xì)胞、母體抗體、低聚糖和其他大分子物質(zhì)。它可以直接抑制真核病毒對嬰兒的定植，促進(jìn)特定細(xì)菌物種的生長，從而增加其噬菌體的代表性。另一方面，母乳中可以同時含有真核和原核病毒，這些病毒可以傳播到嬰兒腸道。幾種母體病毒感染通過母乳傳播已得到很好的描述，如巨細(xì)胞病毒(CMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)。母乳中報道的其他病毒包括肌病毒科(Myoviridae)、Siphoviridae、短尾病毒科(Podoviridae)和其他真核病毒，并且已經(jīng)記錄了噬菌體從乳房到嬰兒腸道的傳播。

圖1 嬰兒腸道病毒組的建立。

上圖顯示了每克腸道內(nèi)容物中病毒樣顆粒(VLPs)數(shù)量隨時間的增加。飲食顯示在頂部。底部顯示了從宏基因組研究推斷的相對病毒豐富度曲線。累積的病毒類型由彩色條表示。嬰兒個體間在病毒積累的類型和速度方面可能存在很大差異。

5 通過原噬菌體誘導(dǎo)調(diào)節(jié)病毒組

如上所述，噬菌體基因組可以整合到細(xì)菌基因組中形成原噬菌體，誘導(dǎo)是病毒群的主要調(diào)控因子。初步計算分析表明，原噬菌體序列可以占細(xì)菌基因組的20%。從NCBI數(shù)據(jù)庫(2013年11月更新)檢索到的2110個完整的細(xì)菌基因組中，近50%包含可識別的假定原噬菌體。最近的一項研究表明，至少有25%的腸道病毒基因組可以被整合到由人類腸道微生物組數(shù)據(jù)集組裝的細(xì)菌基因組中，而且超過70%的游離噬菌體有可能是溫和噬菌體。從嬰兒糞便中分離出的細(xì)菌菌株80%以上可誘導(dǎo)釋放噬菌體。一項基于培養(yǎng)的研究表明，針對1歲兒童糞便病毒組中大腸桿菌的大多數(shù)噬菌體是溫和噬菌體，而不是裂解噬菌體。這些研究強(qiáng)調(diào)了原噬菌體誘導(dǎo)在腸道病毒組發(fā)育中的重要性。

在腸道環(huán)境中觸發(fā)原噬菌體誘導(dǎo)的信號尚不完全清楚。一項研究將溶源性鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)暴露于模擬腸道環(huán)境中的各種化學(xué)物質(zhì)中，并報道了宿主膽汁鹽的誘導(dǎo)作用。一項動物研究表明，腸道炎癥通過炎癥相關(guān)分子(包括活性氧和氮物質(zhì))促進(jìn)沙門氏菌原噬菌體的誘導(dǎo)。Oh及其同事分析了小鼠腸道中益生菌羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)的原噬菌體誘導(dǎo)。他們報告說，膳食果糖和短鏈脂肪酸可以提高原噬菌體誘導(dǎo)率。此前的體外研究也強(qiáng)調(diào)了其他誘導(dǎo)劑，例如紫外線、抗生素、非甾體抗炎藥、群體感應(yīng)分子、噬菌體共感染以及某些食物和飲料。

原噬菌體也可以自發(fā)誘導(dǎo)，盡管誘導(dǎo)率相對較低。最近的一項研究測試了來自嬰兒腸道的24種細(xì)菌菌株，包括大腸桿菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)和腸球菌(Enterococcus)。使用熒光顯微鏡計數(shù)的病毒顆粒由超過30%的菌株自發(fā)產(chǎn)生，表明廣泛的自發(fā)原噬菌體誘導(dǎo)。

因此，在體外和體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了許多原噬菌體誘導(dǎo)物，但對嬰兒腸道中原噬菌體誘導(dǎo)信號的研究還很有限。一些誘導(dǎo)劑，如抗生素和非甾體抗炎藥，通常在兒童時期使用。對原噬菌體誘導(dǎo)調(diào)節(jié)兒童腸道微生物群的研究可能會為病毒組調(diào)節(jié)及其對健康的影響提供相當(dāng)多的見解。

6 兒科疾病中病毒組的改變

腸道微生物組的改變與多種兒科疾病有關(guān)，而兒科微生物群可能與生命后期疾病的發(fā)展有關(guān)。然而，腸道病毒組的作用在很大程度上是未知的。病毒可以是病原體，通過調(diào)節(jié)微生物組的其他組成部分促進(jìn)發(fā)病，或與人體免疫系統(tǒng)相互作用，影響對不同疾病的反應(yīng)。腸道病毒組的動態(tài)與多種疾病相關(guān)，盡管理解因果關(guān)系通常具有挑戰(zhàn)性。了解病毒對抗疾病的案例可能是直接可行的，例如，一項研究報告稱，糞便病毒組移植可能會減輕小鼠模型中2型糖尿病和肥胖的癥狀，這就提出了一個問題，即病毒群是否可以直接應(yīng)用于治療。在本節(jié)中，我們總結(jié)了一些關(guān)于兒科疾病中人類腸道病毒組的最新發(fā)現(xiàn)，包括IBD、病因不明的腹瀉、營養(yǎng)不良和自身免疫性疾病(圖2;表1)。

圖2 與疾病相關(guān)的兒童病毒組的改變。

所考慮的疾病顯示在橢圓形中，病毒組的變化總結(jié)在矩形中。參考文獻(xiàn)見正文和表1。

6.1 小兒炎癥性腸病

IBDs，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，是一種慢性腸道炎癥性疾病。多項研究報告了IBD病毒組的改變。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)任何病毒病原體。一些感染動物細(xì)胞的病毒已被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的潛在誘因。然而，在不同的研究中發(fā)現(xiàn)的病毒有所不同，并沒有得出一致的結(jié)論。關(guān)于小兒IBD，一項研究發(fā)現(xiàn)，在兒童CD患者中Caudovirales的豐度增加。另一項研究報告稱，在將兒童CD患者與健康個體進(jìn)行比較時，有尾噬菌體目(Caudovirales)的相對豐度增加，而微病毒科(Microviridae)的相對豐度降低。最近的一項研究分析了一組極早發(fā)病的IBD患者(小于6歲)，發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，并與成人IBD隊列的研究結(jié)果相似。這些觀察結(jié)果的機(jī)制仍不清楚。最近的一篇綜述文章討論了可能的解釋。一種猜測是腸道炎癥觸發(fā)了原噬菌體的誘導(dǎo)，而一些噬菌體(如Caudovirales)則優(yōu)先從細(xì)菌基因組中誘導(dǎo)。另一種解釋是，腸道中噬菌體種群的改變可能直接與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，引發(fā)或傳播腸道炎癥。

指環(huán)病毒科(Anelloviridae)的富集是IBD中最常報道的真核病毒組特征之一。這也可以在兒科和成人患者中觀察到。近年來，IBD中指環(huán)病毒科的增加與通常用于治療IBD的免疫抑制有關(guān)，這與其他免疫抑制患者中指環(huán)病毒科豐度增加的發(fā)現(xiàn)一致。這一觀察結(jié)果具有潛在的價值，Anelloviridae DNA已被提議作為評估臨床免疫抑制療效的生物標(biāo)志物。

表1 兒科疾病中腸道病毒組的研究，以及一些主要結(jié)論的總結(jié)。

6.2 病因不明的小兒腹瀉

腹瀉是兒童死亡的常見原因，在非工業(yè)化國家尤其如此。引起兒童腹瀉的病毒病原體包括輪狀病毒、諾如病毒、星形病毒、腸道病毒、腺病毒等。輪狀病毒是最常見的病毒，2015年造成146 500名5歲以下兒童腹瀉死亡。

對腹瀉患者的病毒組研究揭示了潛在的新型病毒病原體。例如，一項研究使用病毒組測序技術(shù)在布基納法索腹瀉兒童的糞便中發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)小病毒，bufavirus?；赑CR的檢測顯示，在沒有輪狀病毒的小兒腹瀉病例中，bufavirus的流行率為4%。與其他細(xì)小病毒相比，該病毒具有高度不同的衣殼蛋白，表明可能存在大量與兒童腹瀉有關(guān)的bufavirus樣病毒，但尚未發(fā)現(xiàn)。在另一項分析腹瀉兒童和成人真核病毒組的病毒組研究中，這次在荷蘭再次發(fā)現(xiàn)了bufavirus。在進(jìn)一步的研究中，Phan等人分析了小兒腹瀉患者的糞便病毒組，發(fā)現(xiàn)了一組新的小型環(huán)狀單鏈DNA病毒基因組，在南美洲和中美洲的患者中流行率從3%到15.5%不等。最近的其他研究在兒童患者中發(fā)現(xiàn)了更多與腹瀉相關(guān)的病毒，如一種新的哺乳動物3型正呼腸孤病毒。

通過功能研究分析這些新型病毒的作用至關(guān)重要，與上述病毒相關(guān)的病毒也可在健康兒童的腸道中發(fā)現(xiàn)，表明亞臨床感染的高流行率。因此，了解導(dǎo)致發(fā)病的機(jī)制和因素將是有價值的。

6.3營養(yǎng)不良

腸道病毒組的改變與兒童營養(yǎng)不良有關(guān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2019年，5歲以下兒童的死亡中約有45%是營養(yǎng)不良造成的。與健康個體相比，營養(yǎng)不良兒童的腸道微生物群發(fā)生了改變。以微生物群為導(dǎo)向的食品已被設(shè)計用于治療營養(yǎng)不良，產(chǎn)生了可喜的結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了微生物群的重要性。

最近的一項研究分析了8對健康生長的雙胞胎和12對嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良(SAM)的雙胞胎的腸道病毒組。雙胞胎隊列研究很有價值，因為他們可以潛在地將與遺傳背景相關(guān)的表型與定植的隨機(jī)性區(qū)分開來。該研究報道了SAM不協(xié)調(diào)雙胞胎對噬菌體種群和真核病毒(Anelloviridae和Circoviridae)的可區(qū)分特征。在不一致的雙胞胎中，可以發(fā)現(xiàn)兩個成員的病毒組結(jié)構(gòu)都被破壞，這表明這些表面上健康的孩子可能有更高的發(fā)展為營養(yǎng)不良的風(fēng)險。

發(fā)育不良兒童的病毒組(營養(yǎng)不良的一種亞型)也已被研究。Desai等人鑒定了3種不同生長速度下差異豐富的Caudovirales物種。他們還報道稱，在生長良好的兒童中觀察到的細(xì)菌和噬菌體多樣性之間的正相關(guān)關(guān)系在生長不良的兒童中被破壞了。另一項研究報告稱，與未發(fā)育不良的對照組相比，發(fā)育不良兒童體內(nèi)的噬菌體多樣性較低，溫和噬菌體數(shù)量較少。體外交叉感染實驗表明，純化的噬菌體可以感染細(xì)菌群落并調(diào)節(jié)其豐度和組成。上述兩項研究都表明，發(fā)育不良兒童腸道內(nèi)噬菌體種群的改變可能通過調(diào)節(jié)細(xì)菌群落來影響宿主，而細(xì)菌種群的變化可能會影響宿主代謝或促進(jìn)腸道炎癥，從而導(dǎo)致生長受損。這些觀察結(jié)果背后的確切機(jī)制仍有待確定。

6.4 自身免疫性疾病

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，通常發(fā)生在兒童期和青年時期，其中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊。1型糖尿病的病因仍然未知，而病毒被認(rèn)為是潛在的觸發(fā)因素。胰島自身免疫描述了1型糖尿病發(fā)病前血清中出現(xiàn)的胰島自身抗體，這是一種可能導(dǎo)致1型糖尿病的自身免疫過程。腸道病毒與該疾病有關(guān)，因為它是從兒童1型糖尿病患者的胰腺中分離出來的一個病毒家族，并且觀察到腸道病毒在患1型糖尿病的兄弟姐妹中比在非糖尿病兄弟姐妹中更流行。其他病毒，如輪狀病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒和巨細(xì)胞病毒，也與1型糖尿病有關(guān)。

然而，不同研究的結(jié)果不同。一項初步研究調(diào)查了19名2歲以下胰島自身免疫兒童的糞便病毒組，并沒有發(fā)現(xiàn)患病個體和健康對照之間存在任何顯著差異。Zhao等人追蹤了1型糖尿病高風(fēng)險兒童從出生到2-3歲的腸道病毒組，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病高風(fēng)險兒童中Circoviridae相關(guān)的contigs減少。他們還報道了與疾病相關(guān)的噬菌體contigs，它們與細(xì)菌豐度呈正相關(guān)或負(fù)相關(guān)。另一項研究記錄了胰島自身免疫兒童中擬桿菌的減少以及crAss噬菌體和Bacteroides dorei之間的正相關(guān)關(guān)系。最近的一項研究對糞便和血漿樣本進(jìn)行了病毒組分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，患病兒童的腸道病毒豐度更高。這與之前的非病毒組測序研究相似，表明腸病毒感染通常先于1型糖尿病的發(fā)病。最近的另一項研究對383名胰島自身免疫兒童和112名出現(xiàn)1型糖尿病癥狀的兒童的糞便樣本進(jìn)行了真核病毒組分析，并表明長期腸道病毒感染與胰島自身免疫有關(guān)，但與1型糖尿病無關(guān)。

總之，雖然腸病毒感染在1型糖尿病中很常見，但目前尚不清楚腸道病毒是否為致病因子。腸道病毒頻繁感染還與其他自身免疫性疾病有關(guān)(如乳糜瀉)，這表明腸道病毒感染并不是特異性的，甚至可能是自身免疫性疾病的結(jié)果。已經(jīng)報道了腸道噬菌體種群的改變，這增加了噬菌體可能導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)展的可能性。

7 結(jié)論和展望

自2008年Breitbart等人發(fā)表第一篇論文以來，兒科病毒組研究取得了顯著進(jìn)展，其中Breitbart等人使用宏基因組測序技術(shù)描述了新生兒的糞便病毒群落。如今，我們對人類病毒組在出生后的初始播種、頭3年病毒組成的動態(tài)以及噬菌體-細(xì)菌相互作用已經(jīng)有了初步的了解。但還需要更多的隊列研究來完全確定病毒組進(jìn)入成年的成熟過程。有報道稱，原噬菌體誘導(dǎo)可通過多種方式調(diào)節(jié)細(xì)菌群落，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，原噬菌體誘導(dǎo)可能是兒童腸道微生物群的重要調(diào)節(jié)因子。母乳在塑造嬰兒病毒組方面起著至關(guān)重要的作用，而飲食通常是成人和兒童病毒組的調(diào)節(jié)劑。更詳細(xì)地了解腸道中存在的不同誘導(dǎo)信號以及正在進(jìn)行的噬菌體誘導(dǎo)如何調(diào)節(jié)微生物群落結(jié)構(gòu)和健康結(jié)果將是非常有意義的。

在探索腸道病毒組和兒科疾病之間的關(guān)系方面已經(jīng)取得了進(jìn)展，但仍有許多需要研究的地方。表1總結(jié)了兒童腸道病毒組和兒科疾病之間關(guān)聯(lián)的顯著例子。病毒組測序為發(fā)現(xiàn)原因不明的兒科疾病的候選病毒病原體提供了強(qiáng)有力的方法。迄今為止，許多研究都集中在人類隊列和宏基因組學(xué)方法中病毒組的動態(tài)。我們現(xiàn)在對與疾病相關(guān)的病毒組變化有了一個大致的了解。未來的方向可以側(cè)重于探索因果效應(yīng)，例如，在精心設(shè)計的動物模型。由于確定的噬菌體群落與疾病呈負(fù)相關(guān)，可以在人類干預(yù)研究中將它們作為先進(jìn)的噬菌體療法進(jìn)行測試。因此，正在進(jìn)行的研究將有可能產(chǎn)生創(chuàng)新的新療法。

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網(wǎng)址: 清華&賓夕法尼亞大學(xué)：健康與疾病中的兒科病毒組（國人佳作） http://www.gysdgmq.cn/newsview337146.html