飲食限制（DR）可以減輕體重、改善健康和延長壽命。通過控制食物供應量和/或時間，以及調整營養(yǎng)成分可實現(xiàn)DR。由于這些因素通常在DR期間結合在一起，尚不清楚哪些是有益效果所必需的。許多靶向營養(yǎng)敏感基因通路的藥物在一天中的表達有變化，表明給藥時機至關重要。2021年5月德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員于《Nature Communications》雜志發(fā)表了一篇名為“Importance of circadian timing for aging and longevity”的綜述，作者對飲食和藥物干預如何通過影響能量攝入和晝夜節(jié)律促進健康壽命進行了討論。

衰老是慢性病（包括肥胖、糖尿病、癌癥、心血管疾病和神經退行性疾?。┑闹饕ｋU因素。目前，老齡化研究的重點是縮短壽命與健康壽命之間的差距。健康壽命的生物標記物包括：代謝物（葡萄糖、膽固醇、脂肪酸）水平、生物學過程（炎癥、自噬、衰老、血壓）和生物學功能（行為、認知、心血管表現(xiàn)、健康和虛弱）。動物研究表明，衰老過程可通過遺傳基因、營養(yǎng)和藥理學干預來實現(xiàn)。

飲食限制可以廣泛地提高壽命和健康水平，可能通過晝夜節(jié)律系統(tǒng)介導。本文回顧了動物模型和人體試驗的文獻，評估了喂養(yǎng)模式和食物質量對晝夜節(jié)律、健康和壽命的影響。最后，討論了晝夜節(jié)律醫(yī)學的概念，認為這是制定抗衰老措施的一個機會。

晝夜節(jié)律與衰老

哺乳動物中，晝夜節(jié)律系統(tǒng)控制每日（約24小時）的行為和生理節(jié)律。位于下丘腦視上核（SCN）的中央生物鐘通過體液和神經信號同步全身組織中的外周生物鐘。葡萄糖、脂肪酸和膽固醇代謝通路受晝夜節(jié)律控制，生物鐘基因的破壞會使健康狀況惡化。此外，由于與中央生物鐘基因的直接串擾，與衰老相關的營養(yǎng)敏感通路的組件表現(xiàn)出組織特異性振蕩（圖1-2）。

圖1.晝夜節(jié)律生物鐘、營養(yǎng)敏感和代謝通路的分子組成之間的串擾

圖2.受飲食干預調節(jié)的衰老相關通路呈晝夜節(jié)律振蕩

內分泌系統(tǒng)也受晝夜節(jié)律調節(jié)。人類胰島素、生長激素釋放肽、脂聯(lián)素和皮質醇在上/下午升高，而褪黑素、促甲狀腺素、泌乳素、瘦素、生長激素（GH）和成纖維細胞生長因子21（FGF-21）在夜間升高。這些激素調節(jié)進食和睡眠，并同步內源性生物鐘。

晝夜節(jié)律的系統(tǒng)性影響與衰老直接相關。高振幅的晝夜節(jié)律有利于健康和延長壽命，而隨著正常衰老，晝夜節(jié)律的振幅降低，常表現(xiàn)出相移。此外，老齡動物在光/暗周期的周期轉換/同步性方面存在缺陷，損害了生物體預測和適應環(huán)境變化的能力。

內部生物鐘和環(huán)境變化不匹配對生存有害。生物鐘基因有缺陷的嚙齒類壽命短。而使晝夜節(jié)律恢復正常的措施可以改善壽命。衰老如何干擾內部生物鐘功能是一個懸而未決的問題，但了解生理和代謝的晝夜節(jié)律調節(jié)可能為設計和實施抗衰老措施提供新見解。

動物模型中的喂養(yǎng)模式

除了熱量成分，喂食時間和禁食時間也會影響健康。晝夜節(jié)律系統(tǒng)與代謝、表觀遺傳特征和年齡相關疾病之間的聯(lián)系機制仍有待闡明。此外，外周生物鐘在衰老過程中調節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的作用尚不清楚。理解飲食干預中晝夜節(jié)律調節(jié)之間的機制聯(lián)系，可能會為我們提供如何在一生中實現(xiàn)最佳健康益處的見解。本文討論了動物模型中最常用的DR范式：熱量限制（CR）、時間限制（TR）和間歇性禁食（IF）及飲食成分的變化對健康和壽命的影響（圖3）。 

圖3.飲食干預可預防慢性病并延長壽命

熱量限制（CR）

CR可延長壽命，改善組織健康。CR改善了衰老的幾個特征，包括對營養(yǎng)敏感通路的調控放松、線粒體功能障礙、自噬受損、干細胞衰老、DNA損傷和炎癥。

CR通過靶向高度保守的通路延長壽命。包括抑制IGF-1和mTOR，以及激活SIRT1、NAMPT、AMPK、FGF-21和PGC-1α信號通路（圖2a）。這些分子表現(xiàn)出組織特異性晝夜節(jié)律振蕩（圖2b和補充表1），其中一些反饋到生物鐘的分子成分（圖1）。

抑制胰島素/IGF-1信號通路延長了從線蟲到小鼠的壽命。IGF-1水平隨正常和過早衰老而下降，可能是對能量不足的防御反應。IGF-1在小鼠組織中的表達振蕩。此外，在缺乏核心時鐘基因（Cry1/2-/-）小鼠中，肝臟和血液中的IGF-1節(jié)律被消除。IGF-1的下游靶點也顯示出組織特異性振蕩，表明全身的IGF-1信號處于晝夜節(jié)律控制之下。IGF-1可能是使外周生物鐘與喂食時間同步的信號之一；然而，IGF-1通路在整個生命周期中的晝夜調節(jié)在很大程度上未被探索。

mTOR在能量代謝中起關鍵作用，并調節(jié)蒼蠅和小鼠的晝夜節(jié)律。CR可能通過進食/禁食周期，恢復小鼠即食喂養(yǎng)時丟失的mTOR節(jié)律性活動。此外，禁食時核心時鐘蛋白PER2的誘導驅動mTOR抑制。這表明，內源性生物鐘和CR均調節(jié)mTOR的節(jié)律活動。

衰老過程對核心時鐘機制影響最小，反而促進轉錄組的組織特異性重排。有趣的是，BMAL1缺陷小鼠不僅壽命縮短，還表現(xiàn)出早衰表型。令人驚訝的是，CR降低了Bmal1?/?小鼠的存活率，但未降低IGF-1和胰島素水平或改善生物鐘基因的晝夜節(jié)律。目前尚不清楚這是否是BMAL1的特異性作用，或CR是否對其他生物鐘突變小鼠也有不利影響。

對CR的組織特異性反應增加了理解營養(yǎng)敏感通路對壽命的相對貢獻的復雜性。例如，有人提出激活SIRT1來調節(jié)CR對壽命的影響。然而，盡管CR增加了大多數(shù)組織中的SIRT1，但卻降低了肝臟中的SIRT1。此外，雖然SIRT1的腦特異性表達足以延長小鼠壽命，但全身SIRT1的過表達沒有這種益處。因此，關于CR對不同組織的有益作用，仍存在許多問題，其中組織特異性晝夜節(jié)律可能起重要作用（圖2和補充表1）。

CR方案通常受人日程安排限制，早晨提供食物。由于獲得食物的機會有限，嚙齒動物往往會在有食物時就吃掉，從而強加每天的進食和禁食周期。因為攝入食物會同步全身的代謝功能和激素產生，所以進食時機至關重要。一項有趣的研究發(fā)現(xiàn)，CR的長期影響可能與進食時間無關。食物獲取時間本身的影響已成為新的探索領域。

時間限制（TR）

包括食物在內的環(huán)境信號可以充當強大的生物鐘誘引劑。當將食物接觸限制在白天幾小時內，嚙齒類動物會增加活動。這種TR模式也會在外周生物鐘中將晝夜節(jié)律的相位改變數(shù)小時，而對SCN沒有顯著影響。然而，TR與CR或食物的結合會產生強大的刺激，能重置中樞和外周生物鐘。

小鼠在夜間（活動期）消耗75–85%的熱量，而高脂飲食（HFD）在休息期增加約50%的攝入，這種喂食行為擾亂會導致HFD小鼠肥胖和糖尿病的發(fā)展。一天中只在錯誤時間進食會增加體重增長及對肥胖、糖尿病和心血管疾病的易感性，也會對學習和記憶產生負面影響。相反，將食物攝入限制在活動期可防止HFD引起的肥胖、肝脂肪變性、高胰島素血癥和炎癥。但TR對壽命的影響有待確定。

禁食

慢性間歇性禁食（IF）包括交替24小時少量食物攝入和24小時無限制攝入，或周期性禁食（PF）幾天。在嚙齒類動物中，IF延長壽命，可以防止肥胖、心血管疾病、高血壓、糖尿病和神經退行性疾病。GH/IGF-1信號似乎是IF效應的關鍵介質。IF改變了肝臟生物鐘基因的相位，但對中樞和外周生物鐘的長期影響尚不清楚。

兩餐之間的禁食期能延長小鼠壽命。當提供與無限制喂食攝入相當?shù)拿咳找徊停∕F）時，MF小鼠比24小時進食的小鼠活得更長。記錄無限制地進食模式作為每只小鼠的基線，將有助于確定強制喂食方案（CR、TR或IF）對其他進食參數(shù)的影響程度。因此，需進一步的研究來闡明食物攝入量和時間對存活率的影響。

一種模擬禁食的飲食（FMD）可以提供與長期禁食相似的益處，而不需饑餓。FMD是一種低熱量/低蛋白飲食，增強小鼠認知功能，減少肥胖，改善骨質流失，降低腫瘤發(fā)生率，增強免疫系統(tǒng)，但不延長最長壽命。FMD恢復1型糖尿?。═1D）患者的胰島素分泌，并逆轉小鼠模型中的T1D和T2D表型。此外，它還會降低循環(huán)中IGF-1、胰島素和葡萄糖水平，同時增加血漿中IGF結合蛋白1和酮體的濃度及原干細胞的數(shù)量。因此，這種模擬禁食的方法有效延長了健康期。

改變食物成分

飲食限制依從性往往會隨時間推移而降低。作為替代方案，研究探索了減少特定飲食成分，而不減少總體食物攝入量。其中兩個例子是生酮飲食（KD）和蛋白質限制（PR）。

KD是一種低碳水化合物、高脂肪飲食。KD可延長小鼠健康壽命，并增加中位壽命，但不延長最長壽命。與HFD不同，KD不會改變進食模式，小鼠主要在夜間進食。這可能會增強組織特異性節(jié)律，有助于改善整體健康。

限制飲食中的蛋白質或某些氨基酸也可以降低年齡相關疾病的發(fā)病率，延長壽命。在嚙齒類動物和人類中，蛋白質限制增加了肝臟因子FGF-21。小鼠FGF-21的過度表達通過抑制肝臟中的GH/IGF-1信號通路來延長壽命。過度表達FGF-21的小鼠具有高度的節(jié)律性。除PR外，蛋氨酸限制（MR）可以延長正常衰老和加速衰老小鼠模型的健康和壽命。補充甘氨酸可以模擬MR并延長嚙齒類動物的壽命。這些研究表明，限制特定的飲食成分是在不持續(xù)CR的情況下改善代謝功能的另一可行選擇。進一步研究需確定在一天中的最佳時間限制或補充是否可以擴大其對健康和壽命的益處。

對人類健康的影響

人類的熱量限制和模擬禁食飲食

長期CR改善了人類的幾種健康標志物，包括體重、代謝率和氧化損傷降低，心血管疾病和癌癥的發(fā)病率降低，胰島素－AKT－FOXO信號通路活性降低。

臨床試驗表明，交替禁食可以減輕體重、改善血脂狀況、降低血壓和增加胰島素敏感性。禁食增加癌癥患者對某些化療藥的敏感性。此外，HER2陰性II/III期乳腺癌患者化療期間禁食耐受性良好，血液毒性降低。

KD可以使睡眠模式正?；?，減輕體重。在健康、非肥胖、正常的睡眠者中，KD會增加慢波睡眠，減少REM睡眠。低甲硫氨酸飲食也通過增加人體循環(huán)中的FGF-21水平而帶來代謝益處。

時間限制（TR）

與瘦人相比，非瘦人在更接近褪黑素起效（標志著每個人夜晚的開始）的1.1小時內消耗了大部分熱量，表明食物攝入時間也是新陳代謝的關鍵方面。

限時進食可以降低人體脂肪、空腹血糖及胰島素水平、胰島素抵抗、高脂血癥和炎癥。在一天中較早進食，會有進一步的好處。早吃晚餐改善了葡萄糖耐量，支持了人類晝夜節(jié)律性褪黑素和血糖控制之間的聯(lián)系。

在實驗室環(huán)境中，人類的分子生物鐘可能受進食時間調節(jié)，并可能影響血漿葡萄糖。與高熱量晚餐相比，健康者在吃高熱量早餐時表現(xiàn)出較低的葡萄糖水平，減少饑餓感，并增加飲食誘導的產熱。

晝夜節(jié)律系統(tǒng)失調的后果

基因多態(tài)性使一些人表現(xiàn)為早鳥（早睡型）或夜貓子（晚睡型）。晚睡型可能有害，因為這些人通常會經歷輕微的晝夜節(jié)律失調。

研究發(fā)現(xiàn)，晚睡型與糖尿病患者更高的炎癥相關。在時差和輪班工作中，晝夜節(jié)律與環(huán)境的被迫失調會增加患2型糖尿病和癌癥的風險。

在另一項研究中，14名健康瘦削的年輕男性接受了更劇烈的12小時輪班失調方案。結果表明，即使在實驗室環(huán)境中發(fā)生短期晝夜節(jié)律失調，人類的糖耐量也可以改變。

睡眠限制

睡眠總時間也會影響新陳代謝和健康。睡眠剝奪導致交感神經系統(tǒng)活動增加，夜間皮質醇升高，白天GH水平升高。限制睡眠后，瘦素水平較低，胃饑餓素水平較高。部分睡眠剝奪后，受試者的能量攝入增加了約385千卡。由于總能量消耗或靜息代謝率沒有顯著變化，睡眠剝奪導致正性能量平衡，可能有助于體重增加。睡眠限制還會延長進食時間，增加對富含能量的零食的偏好。

晝夜節(jié)律醫(yī)學：優(yōu)化治療時機

國家老齡干預研究所測試項目（ITP）旨在評估可能延長小鼠壽命、延緩疾病發(fā)作和功能障礙的治療方法。成功的治療包括FDA批準的治療癌癥和糖尿病的藥物，如雷帕霉素（mTOR抑制劑）和二甲雙胍（AMPK激活劑）。這些藥物被歸類為熱量限制類似物（CRMs），因為它們在不限制食物攝入的情況下賦予CR的健康益處（圖2）。超過80%的FDA批準藥物的靶點表現(xiàn)出每日節(jié)律。因此，劑量定時可能有助于優(yōu)化抗衰老藥物的益處（圖2,4）。

出于實際原因，在小鼠身上測試的大多藥物都是夜間給藥，可能不是最佳時機，因為這些藥物的靶點具有晝夜節(jié)律的表達。晝夜節(jié)律醫(yī)學基于以下證據：（1）晝夜節(jié)律隨年齡增加而減弱，（2）擾亂晝夜節(jié)律導致代謝紊亂和壽命縮短，而恢復晝夜節(jié)律促進健康和長壽，（3）與衰老相關的通路全天都在振蕩。因此，可假設有最佳給藥時間，可以恢復目標的適當節(jié)律，最終導致壽命延長（圖4），而次優(yōu)給藥時間不會有任何益處。因此，有必要開發(fā)新的工具，在特定時間實施干預措施，同時控制頻率和數(shù)量。

圖4.晝夜節(jié)律醫(yī)學如何作為改善晝夜節(jié)律和潛在促進壽命的優(yōu)化干預模型

許多治療衰老相關疾病的例子，如在一天中特定時間服藥，會更有效，包括癌癥、T2D和高血壓。阿司匹林被用作人類心血管疾?。–VD）的二級預防，其有效性和療效很大程度上取決于給藥時機。試驗表明，阿司匹林在睡前比在早上服用更有效地減少人類血液凝結。65歲以上的健康老人在早餐期間服用阿司匹林會增加出血、CVD風險和全因死亡率。

多胺強調了藥學干預如何介導生物鐘、代謝途徑和壽命之間的串擾。補充亞精胺和高多胺飲食都能延長嚙齒動物的壽命。多胺表現(xiàn)出晝夜節(jié)律振蕩，并通過調節(jié)PER2/CRY1相互作用影響晝夜節(jié)律周期。值得注意的是，多胺振蕩表現(xiàn)出衰老依賴性周期延長，可以通過飲食中補充多胺來逆轉。

其他延緩衰老相關疾病的潛在藥物是針對內源性生物鐘的。在小鼠中，一種叫川陳皮素（NOB）的天然黃酮類化合物可以在不改變食物攝入、刺激能量消耗和晝夜節(jié)律活動的情況下減少體重增加，增強葡萄糖和胰島素耐受性，降低脂質含量，并改善線粒體呼吸。表明維持生物體內強大的晝夜節(jié)律組織可以防止代謝紊亂。

推斷個體內部計時的方法

已經開發(fā)了幾種算法來識別體內時間標記。第一種稱為分子時間表，由大約100個從老鼠肝臟芯片數(shù)據集中識別出來的時間指示基因組成。大多數(shù)組織的全基因組數(shù)據集很少包括采集樣本的時間，為此開發(fā)了一些算法：CYCLOPS能揭示人類轉錄節(jié)律；BodyTime，用于確定人在一天中任何時候從單個血樣中采集的內部時間；以及TimeSignature，旨在使用約40個基因來預測從血樣（±2h）中采集的內部時間。這些都為轉化研究和個體化晝夜節(jié)律醫(yī)學提供了有希望的工具（圖4）。

晝夜節(jié)律系統(tǒng)對重置信號非常敏感。此外，延長小鼠壽命的藥物干預通常表現(xiàn)出性別二態(tài)性，并取決于治療開始的年齡，因此，也是需要考慮的重要因素。

“論腫道麻”述評

隨著人口老齡化，慢性病風險增加已成為全球公共衛(wèi)生負擔。飲食干預，包括調節(jié)食物攝入數(shù)量和時間以及禁食期長短，已成為緩解年齡相關身體衰退和慢性病的方法。展望未來，重要的是闡明熱量限制方案的影響歸因于熱量、禁食和進食時間的程度。此外，靶向經DR改善的通路的藥物干預有望成為限制性飲食的替代品。了解代謝通路在一天中如何變化，可能有助于了解何時以及多久治療一次，以盡量減少耐藥性和副作用（圖4）。需要進行系統(tǒng)研究，以確定在什么年齡治療可提供最大益處。將組織特異性晝夜節(jié)律振蕩整合到這些通路中，對于確定實施干預措施的最佳時間也至關重要。

編譯：劉配配；述評：翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻：Acosta-Rodríguez VA, Rijo-Ferreira F, Green CB, et al. Importance of circadian timing for aging and longevity. Nat Commun. (2021) 12: 2862. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22922-6.  

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