本期介紹內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)張和平教授發(fā)表在《中國食品學(xué)報(bào)》第23卷第6期特約專欄（2022中國食品科技十大進(jìn)展）上的文章《基于人工智能的益生乳酸菌精準(zhǔn)篩選及產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)》。

隨著益生乳酸菌的健康益處被廣泛認(rèn)可，益生菌產(chǎn)業(yè)迎來了繁榮的黃金時(shí)期。盡管如此，我國益生菌產(chǎn)業(yè)發(fā)展相對(duì)滯緩，不僅缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的益生菌菌株，而且篩選及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)滯后。目前，我國主要依賴于傳統(tǒng)的純培養(yǎng)技術(shù)篩選乳酸菌，這種方法耗時(shí)、耗力，且準(zhǔn)確率有待提高。近年來，高通量測(cè)序和人工智能技術(shù)的興起，為益生乳酸菌的篩選開啟了新篇章。研究人員基于基因組大數(shù)據(jù)和人工智能，開發(fā)了乳酸菌精準(zhǔn)篩選技術(shù)，顯著提高了篩選速度和準(zhǔn)確率，也推動(dòng)了益生乳酸菌的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。本文綜述基于人工智能的益生乳酸菌精準(zhǔn)篩選及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)，并進(jìn)一步探討我國益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。

乳酸菌是益生菌家族的重要成員，廣泛分布于土壤、水體、植被以及人類和動(dòng)物的腸道等環(huán)境中。目前，我國仍使用傳統(tǒng)的純培養(yǎng)技術(shù)從自然界分離和篩選具有益生潛力的乳酸菌，再通過高密度發(fā)酵等技術(shù)將其商品化。然而，這種方法策略面臨兩大問題：一是篩選過程耗時(shí)耗力，投入成本高；二是高密度發(fā)酵和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)相對(duì)滯后。這兩個(gè)問題嚴(yán)重阻礙了我國益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等高通量技術(shù)的快速發(fā)展，乳酸菌遺傳、代謝、生長和衰亡機(jī)制，以及益生功能相關(guān)基因被深入研究。利用這些基因組數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)，建立更精準(zhǔn)的益生乳酸菌篩選技術(shù)，將極大地推動(dòng)益生乳酸菌資源的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

1 基于人工智能的益生乳酸菌精準(zhǔn)篩選技術(shù)

近年來，得益于測(cè)序技術(shù)的快速迭代和測(cè)序成本的大幅降低，大量乳酸菌基因組序列數(shù)據(jù)被上傳并存儲(chǔ)在公共數(shù)據(jù)平臺(tái)中。目前，美國國家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）數(shù)據(jù)庫已公開約6000個(gè)乳桿菌和雙歧桿菌的基因組序列。同時(shí)，一些科研機(jī)構(gòu)還在不斷地收集和建立更大規(guī)模的乳酸菌基因組數(shù)據(jù)庫。這些豐富的基因組數(shù)據(jù)為乳酸菌科學(xué)研究帶來了前所未有的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。通過利用生物信息學(xué)和人工智能技術(shù)，研究人員在這海量的基因組數(shù)據(jù)中對(duì)乳酸菌基因組結(jié)構(gòu)、代謝通路和潛在的功能基因進(jìn)行全面、深入的分析和挖掘。

內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法和基因組大數(shù)據(jù)的益生乳酸菌篩選和預(yù)測(cè)平臺(tái)。他們對(duì)多個(gè)益生菌菌株的基因組數(shù)據(jù)集進(jìn)行k-mer分析，發(fā)現(xiàn)了益生乳酸菌基因組的寡核苷酸組成和特性，并成功建立了益生乳酸菌的預(yù)測(cè)模型，經(jīng)降噪處理和k-mer優(yōu)化，該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到97.77%，曲線下面積達(dá)到98.00%。在此基礎(chǔ)上，還利用GO、KEGG和RAST等數(shù)據(jù)庫對(duì)益生乳酸菌基因組進(jìn)行功能注釋，并成功挖掘到與益生特性相關(guān)的基因和代謝通路。此外，還發(fā)現(xiàn)益生菌的益生功能并非由單一基因決定，而是由整體的k-mer組成共同影響。為了便于其他科研人員進(jìn)行益生乳酸菌的快速篩選和研究，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)在線且免費(fèi)的生物信息學(xué)篩選工具——iProbiotics。

這種基于群體基因組學(xué)和功能基因精準(zhǔn)定位策略的益生乳酸菌人工智能篩選技術(shù)，通過超算集群實(shí)現(xiàn)了益生菌高效靶向篩選，不僅篩選出具有調(diào)節(jié)腸道菌群、強(qiáng)化免疫平衡等功能的益生乳酸菌，而且構(gòu)建了多維度腸道菌群互作的益生功能評(píng)價(jià)體系。其誕生和廣泛應(yīng)用，標(biāo)志著我國益生乳酸菌的篩選和評(píng)價(jià)全面進(jìn)入基因組時(shí)代。

2 益生乳酸菌的高密度發(fā)酵及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)

益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵在于生產(chǎn)盡可能多的活菌。工業(yè)生產(chǎn)常采用高密度發(fā)酵（High Cell Density Fermentation）技術(shù)進(jìn)行乳酸菌培養(yǎng)。高密度發(fā)酵技術(shù)可以精準(zhǔn)控制培養(yǎng)溫度、實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)pH值，并向生物反應(yīng)器及時(shí)補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)，以創(chuàng)造最佳的乳酸菌生長環(huán)境。目前，該技術(shù)能使乳酸菌的菌體密度達(dá)到甚至超過靜態(tài)培養(yǎng)的10倍以上。此外，針對(duì)不同的乳酸菌株，開展個(gè)性化的優(yōu)化試驗(yàn)，如優(yōu)化高密度發(fā)酵的培養(yǎng)條件和調(diào)整培養(yǎng)基成分，還可以進(jìn)一步提高乳酸菌活性。

在益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)化過程中，另一大挑戰(zhàn)是如何長期保持菌株活性。工業(yè)生產(chǎn)常采用真空冷凍干燥（Vacuum Freezing Technology）技術(shù)把益生菌細(xì)胞中95%的水分在低溫和低氧條件下去除，從而使益生菌變成一種極端“干燥”的狀態(tài)并進(jìn)入深度休眠。這種狀態(tài)可以暫停益生菌的生命活動(dòng)，直到水分重新進(jìn)入細(xì)胞，活性才會(huì)恢復(fù)。因此，真空冷凍干燥技術(shù)既保持了益生菌的活性，又提高了其在長期儲(chǔ)藏中的穩(wěn)定性。然而，冷凍干燥過程中的極寒環(huán)境會(huì)引起菌體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致菌體失活。如何提高乳酸菌在冷凍干燥過程中的存活率，仍然是益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)化過程中需要突破的技術(shù)瓶頸。通過改變培養(yǎng)條件提高菌株凍干存活率是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

近年來，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組等多組學(xué)技術(shù)逐漸成為突破益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)化瓶頸的關(guān)鍵技術(shù)。借助多組學(xué)技術(shù)，研究人員深入探究了乳酸菌在冷凍干燥過程中的應(yīng)激響應(yīng)和生理適應(yīng)機(jī)制，找到了與乳酸菌抗寒和生物膜組分調(diào)節(jié)相關(guān)的基因和蛋白，這為開發(fā)乳酸菌冷凍干燥保護(hù)技術(shù)奠定了重要的理論基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步優(yōu)化高密度培養(yǎng)基成分，提高菌體密度提供了新的思路。

3 結(jié)語

我國當(dāng)前的益生乳酸菌篩選及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)落后，也缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的益生菌菌株。繼續(xù)提高益生乳酸菌篩選及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)方面的投入，發(fā)展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的本土菌株，才能更好地維護(hù)中國人腸道健康。此外，也要重視并加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，充分利用好大數(shù)據(jù)以及人工智能等現(xiàn)代技術(shù)，著力解決益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)化過程中的技術(shù)瓶頸，以實(shí)現(xiàn)中國益生乳酸菌產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量、可持續(xù)發(fā)展。

（轉(zhuǎn)載自中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)）

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