來源：藥渡/撰文：書本滑

PART.01關于CAR-T療法

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，是一種基于細胞的個體化技術，需要取出自身的部分白細胞，包括T細胞。為了制造CAR-T細胞，需要在實驗室對收集的T細胞進行基因處理，以生成嵌合抗原受體（CAR）的特殊受體。這些CAR使T細胞能夠識別癌細胞表面的抗原（或標記），并激活T細胞殺死這些癌細胞的能力，將CAR-T細胞重新注入體內，以識別和消滅某些癌癥。

根據(jù)T細胞來源，取自自體、異體還是現(xiàn)貨型，CAR-T分為自體CAR-T、異體CAR-T、通用型CAR-T（相關文章傳送門：通用型CAR-T，細胞治療的“明日之星”？）。

目前所批準上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，均為自體CAR-T；

目前上市產(chǎn)品批準適應癥均為血液腫瘤；

CAR-T所批適應癥多為4線或末線治療；

在進行CAR-T回輸前，一般進行銜接治療（烷化劑、皮質類固醇、免疫調節(jié)劑等）和淋巴清除化療（氟達拉濱和環(huán)磷酰胺）；

自體CAR-T從單采到回輸進行全鏈條的控制，確?；剌?shù)腃AR-T與患者身份一致；

患者單采白細胞后，制造符合標準的CAR-T一般需20天左右的時間，有些患者在這期間死亡，這是自體CAR-T面臨的問題；

回輸之后，為監(jiān)測免疫風暴（CRS）和神經(jīng)毒性（NT），一般需住院觀察（多為7-14天），可使用托珠單抗治療CRS。

PART.02FDA已批準

CAR-T細胞治療產(chǎn)品匯總

FDA最早于2017年批準首款CAR-T細胞產(chǎn)品，目前FDA共批準了6款CAR-T產(chǎn)品，2個靶點為BCMA、4個為CD19，均為自體CAR-T。

表1. FDA批準CAR-T產(chǎn)品，來源：FDA，截至2023年6月30日

Abecma

01百時美施貴寶

Abecma是全球首個獲得批準的BCMA CAR-T治療產(chǎn)品，于2021年3月獲得FDA的批準，用于既往接受4線及以上的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，包括一種免疫調節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑和一種抗CD38單克隆抗體，推薦劑量為300-460 x 106的CAR陽性T細胞。2021年8月獲得EMA的批準，2022年1月獲得PMDA的批準上市。

圖1. Abecma作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

BCMA（B cell maturation antigen）是腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族的成員，主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達，幾乎普遍在多發(fā)性骨髓瘤癌細胞上表達的蛋白質，Abecma識別并結合BCMA，導致表達BCMA的細胞死亡。

KarMMa研究

Abecma的批準基于KarMMa研究，為一項單臂開放標簽II期臨床研究，共入組135例患者，隨訪期為24個月，有效性主要評價指標為ORR（總體緩解率），安全性評價免疫風暴（CRS）和神經(jīng)毒性（NT）。

另外在單采之間和淋巴清除化療開始前14天進行，使用烷化劑、皮質類固醇、免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和/或患者以前接觸過的抗CD38單克隆抗體的銜接治療，回輸日期前5天開始，使用環(huán)磷酰胺（300mg/m2）和氟達拉濱（30mg/m2）進行淋巴清除化療，持續(xù)3天。

患者在回輸后住院14天（一般CRS等副作用持續(xù)時間為14天），以監(jiān)測副作用。一些患者使用了托西珠單抗和/或皮質類固醇來治療CRS。

入組135例患者中，僅有100例符合有效性與安全性的評價，有11人沒有接受回輸，主要原因為死亡、患者身體不允許、無法制造符合標準的CAR-T等，還有患者接受回輸?shù)膭┝坎环贤扑]劑量。

總緩解率（ORR）為72％（95％ CI：62%-81%），28％的患者達到了嚴格的完全緩解（sCR; 95％ CI：19%-38%）。應答的中位時間為30天，中位緩解持續(xù)時間為11個月（95％ CI：10.3–11.4）。

安全性方面，依據(jù)Lee評分系統(tǒng)，CRS的發(fā)生率為85％（108/127），≥3級CRS的發(fā)生率為9％（12/127），NT的發(fā)生率為28％（36/127），≥3級NT的發(fā)生率為4％（5/127）。

Breyanzi

02百時美施貴寶

Breyanzi為CD19自體CAR-T，F(xiàn)DA于2021年2月批準，用于治療患有大B細胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤，包括經(jīng)兩線及以上治療后復發(fā)或難治的患者，不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。

圖2. Breyanzi知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

2022年6月批準新適應癥，用于治療患有大B細胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤，包括一線化療與免疫治療的難治性患者或一線化療免疫治療后12個月內復發(fā)；一線化療免疫治療的難治性患者或一線化療免疫治療后復發(fā)，并因合并癥或年齡而不符合造血干細胞移植（HSCT），不適用原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。

Breyanzi的批準基于3項臨床試驗，TRANSFORM（NCT03575351）、PILOT（NCT03483103）、TRANSCEND（NCT02631044）。

TRANSFORM

TRANSFORM為雙臂、開放標簽研究，入組受試者為一線化療后12個月內復發(fā)或難治性LBCL成人患者184名，1:1的比例隨機接受CAR-T的單次回輸（劑量100×106 T細胞）或接受標準療法（包括3個周期的化療免疫治療，然后接受高劑量治療和自體造血干細胞移植），主要終點指標為無事件生存期（EFS）。中位隨訪6.2個月，liso-cel組的中位EFS為10.1個月，標準治療組為2.3個月（[HR]，0.35；P < 0.0001）。

PILOT

PILOT為單臂、多中心臨床研究，納入一線化療后不符合移植條件的復發(fā)或難治性LBCL患者，主要評估指標是ORR，共74例接受細胞分離，其中61例完成細胞回輸，ORR為80%，CR（完全緩解率）為54%。

TRANSCEND

TRANSCEND研究共納入299名在經(jīng)過至少兩線治療后復發(fā)或難治性大B細胞的成年患者和非霍奇金淋巴瘤復發(fā)或難治的成人患者，主要評價指標為CR和DOR，其中有192例患者完成回輸。CR為54%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為16.7個月。在接受Breyanzi治療的患者中，分別有4%和12%出現(xiàn)≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）和≥3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

Carvykti

03傳奇生物/強生

Carvykti是一款具有兩種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受體（CAR）T細胞免疫療法，由傳奇生物自主研發(fā)，2017年強生旗下的楊森制藥與傳奇生物簽訂全球獨家許可協(xié)議。

圖3. Carvykti知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

Carvykti于2022年2月獲得FDA的批準，用于既往接受過4線及以上的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。2022年5月獲得EMA批準，用于治療既往接受過至少3種治療（包括免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38單克隆抗體），并且在最后一次治療中被證實疾病進展的復發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

Carvykti獲得FDA批準基于CARTITUDE-1（NCT03548207）研究，在18個月的中位隨訪時間中，ORR為98%，CR為80%。

Kymriah

04諾華

Kymriah為批準上市的首個CAR-T細胞治療產(chǎn)品，最早在2017年由FDA批準首個適應癥難治性或第二次及以上復發(fā)的25歲及以下的B細胞前體急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者，目前共批準3個適應癥，是目前唯一同時在成人和兒童人群中獲得批準的CAR-T細胞療法。

圖4. Kymriah知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

2018年8月，EMA一次性批準Kymriah的兩個適應癥，難治性或第二次及以上復發(fā)B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL）25歲及以下患者；既往接受兩線及以上系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性（r/r）大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），高級別B細胞淋巴瘤和由濾泡淋巴瘤引起的DLBCL。2022年批準第三個適應癥，既往接受兩線及以上治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。

2019年3月獲得日本后生勞動省的批準，成為亞洲首個上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

Tecartus

05Kite

Tecartus于2020年獲得FDA的加速批準上市，用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤的成年患者（MCL），此項批準基于ZUMA-2研究，總緩解率（ORR）為93%、完全緩解率（CR）為67%。

圖5. Tecartus知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

2021年10月批準用于復發(fā)或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的成年患者，基于ZUMA-3研究，該研究為全球多中心、單臂、開放標簽1/2期臨床試驗，中位隨訪12.3個月，完成輸注并符合評估標準的54例患者中有65%達到完全緩解（CR），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為13.6個月。完成輸注的78例患者中，≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率分別為26%、35%。

EMA于2020年12月批準用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤的成年患者（MCL）的適應癥，2022年9月批準用于復發(fā)或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的成年患者的適應癥。

Yescarta

06Kite

Yescarta于2017年首次獲得FDA的批準上市，目前共批準3個適應癥。

EMA于2018年首次批準Yescarta在歐洲上市，用于既往已接受2種或2種以上系統(tǒng)療法的復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治療。2022年6月，批準用于治療三線或以上系統(tǒng)治療后的復發(fā)性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。2022年，批準第三個適應癥，于一線化療免疫療法難治或一線化療免疫療法后12個月內復發(fā)的大B細胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。

PART.03NMPA批準

CAR-T細胞治療產(chǎn)品匯總

NMPA批準了3款，其中復星凱特的產(chǎn)品來自美國Kite。馴鹿生物靶點為BCMA，其余2款靶點為CD19，均為自體CAR-T。

表2. NMPA批準CAR-T產(chǎn)品，來源：NMPA，截至2023年6月30日

奕凱達（阿基侖賽）

01復星凱特

奕凱達（阿基侖賽）于2021年6月獲得NMPA批準，為NMPA批準的首個CAR-T細胞治療產(chǎn)品。復星凱特通過完全技術轉移將美國Kite公司的Axicabtagene Ciloleucel引入中國生產(chǎn)（代號FKC876），本品于2018年8月獲批在中國進行橋接臨床試驗：“一項評估FKC876在難治性侵襲性NHL的受試者中安全性和有效性的單臂開放性研究”，以補充此產(chǎn)品用于中國患者的療效、安全性、藥代動力學及藥效學數(shù)據(jù)。

KFC876為一項開放標簽單臂研究，總共27例患者接受白細胞單采，有1例患者因產(chǎn)品制備劑量未達放行標準，1例患者因疾病進展未能接受本品治療，1例患者因研究者決定在淋巴細胞清除預處理之前退出試驗。主要終點為ORR，隨訪3個月。ORR 為79.2%，完全緩解率為33%，部分緩解率為46%。

倍諾達（瑞基奧侖賽）

02藥明巨諾

倍諾達（瑞基奧侖賽）是由藥明巨諾開發(fā)的，靶點為CD19。2016年，藥明康德和巨諾醫(yī)藥創(chuàng)立合資公司藥明巨諾，倍諾達為引進的巨諾的技術平臺，在此基礎上開發(fā)。

NMPA的批準基于在中國開展的JWCAR029-002研究，為一項開放標簽的I/II期研究，Ⅰ期研究部分主要評估了瑞基奧侖賽注射液治療復發(fā)難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）成年患者的安全性，并確定100×106、150×106 CAR-T細胞劑量作為后續(xù)II期研究的推薦劑量。

II期為開放標簽單臂多中心研究，共納入28例患者，隨訪6個月。16例患者接受了100×106（3例I期）CAR-T細胞回輸；12例患者接受了150×106 CAR-T細胞回輸（1例I期）。數(shù)據(jù)顯示27例患者研究者評估3個月CRR為85.19%（95% CI：66.27，95.81），第6個月末的CRR 為77.8%（95%CI：57.74，91.38）。

安全性方面，全部28例（100%）患者發(fā)生了AE。CRS發(fā)生率41.9%，3級以上無，NT發(fā)生率17.9%，3級以上NT發(fā)生率為3.6%。

福可蘇（伊基奧侖賽）

03馴鹿生物/信達生物

?？商K（伊基奧侖賽），于2023年6月獲得NMPA的批準上市，用于治療復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節(jié)劑），為國內上市的首個BCMA靶點CAR-T產(chǎn)品。

此次批準是基于一項Ⅰ/ II期臨床試驗研究，伊基奧侖賽注射液治療經(jīng)過至少三線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。有效性方面，患者總體緩解率為94.9%，完全緩解率/嚴格意義的完全緩解率為58.2%。安全性方面，均未出現(xiàn)≥3級的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。

參考資料：

1. 藥渡數(shù)據(jù)庫 https://data.pharmacodia.com

聲明：本文僅是介紹醫(yī)藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫(yī)藥相關訊息，并非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。

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