人類在進化史上，長久以來都為食物短缺而掙扎，肥胖原本極為罕見。但幾十年來，肥胖的患病率劇增，且越來越多顯示出對人類整體健康的不良影響。

針對肥胖的研究

早期對于肥胖病因?qū)W和生理學的研究落后于其他疾病，比如糖尿病，部分原因是受限于生理學 / 生化學研究工具的局限性，特別是在人體學研究方面。

20 世紀的絕大部分大數(shù)前沿生物醫(yī)學研究并未涉及肥胖領(lǐng)域。目前除了一些并無太多作用的飲食建議和副作用較多的藥物外，尚無對肥胖安全、有效的治療方法。

最初針對家庭和雙胞胎的研究顯示，環(huán)境、食物、體力活動和遺傳均在肥胖發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

基因?qū)Ψ逝值淖饔靡苍跇O度肥胖（為常染色顯性癥狀）嚙齒類動物中展現(xiàn)出來，其中最為著名、目前普遍用于動物試驗的是 ob 和 db 小鼠模型。

直至 1994 年，ob 基因被克隆出來后，科學界對肥胖的認知和發(fā)展才得到極大轉(zhuǎn)變，1990 年代興起的生物科學技術(shù)也帶動了肥胖研究領(lǐng)域的快速進步，并伴隨對細胞生理學調(diào)控、激素作用等方面的機制也越來越得到詮釋。

瘦素基因的發(fā)現(xiàn)與歷史糾葛

1. 「飽腹因子」的發(fā)現(xiàn)

為 ob 基因克隆奠定科學基礎(chǔ)的是 Douglas Coleman 教授，他在 Jackson 實驗室建立了 ob/ob 和 db/db 小鼠模型；在這之前 Jackson 實驗室對引起食欲過盛、極度肥胖動物的常染色體顯性疾病做了深入研究。

Douglas Coleman 教授的實驗結(jié)果表明引起 ob/ob 小鼠肥胖的原因是血循環(huán)內(nèi)缺少「飽腹因子」，而引起 db/db 小鼠肥胖的原因則是對飽腹因子無法產(chǎn)生反應。

但基于當時的技術(shù)無法鑒定出這一含量極低的飽腹因子，因此這一結(jié)論未得到科學界的完全信服。

但 Jackson 實驗室仍然為一些感興趣的學者提供肥胖模型，很多研究明確了這些動物的生理學特征數(shù)據(jù)，直到 ob 基因被克隆出來前已經(jīng)有超過 1000 篇的學術(shù)論文發(fā)表。

2. 被命名為「瘦」的基因

1986 年，洛克菲勒大學鑒定出了 ob 基因，以基因?qū)W的視角和技術(shù)研究疾病的方式才開始興起。最初的研究采用候選基因方法，對已知信號通路上的可疑基因進行測序。

通過無偏基因鑒定方法和測繪技術(shù)從人類與小鼠中探尋某些連鎖基因。但對于某些遺傳性疾病特定基因的發(fā)現(xiàn)，當時的學者也無法確信。最初的項目研究需要研究者對課題的熱情、實驗技術(shù)、硬件資源、長期合作和一定的金錢才能開展。

最終鑒定出 ob 基因的文章發(fā)表在 1994 年 12 月的 Nature 雜志，洛克菲勒大學的 Friedman 和 Leibel 教授因此獲得了國際贊譽。后續(xù)發(fā)表在 Science 的文章中命名了這一基因為 leptin（來自于希臘語，意為瘦），并使用重組瘦素糾正了 ob/ob 小鼠的肥胖癥狀。

3. 瘦素基因發(fā)現(xiàn)的歷史糾葛

引發(fā)爭議的是，只有 Friedman 教授是上述兩篇重要文獻的主要和通訊作者，但 Leibel 教授從未公開提出異議，也因此逐漸被人忽略掉他對 ob 基因克隆的貢獻。

之后有很多言論探討了對這一科學貢獻的名譽問題，而在 1993 年兩位教授也結(jié)束了合作。

后續(xù) Friedman 教授獨自主導了一系列實驗，包括上述發(fā)表在 Science 的文章，這項研究也成為 ob 基因作用于肥胖發(fā)生的確據(jù)，即 ob 基因?qū)嶋H上編碼了一種脂肪細胞激素，對調(diào)節(jié)食欲和體重非常具有必要性。

之后很多科學界大獎通常會將 Coleman 教授和 Friedman 教授作為共同獲獎者，包括 Shaw Prize、the Gairdner Award 以及 Lasker Award 等，而 Leibel 教授的貢獻似乎已經(jīng)被徹底遺忘。

毋庸置疑，F(xiàn)riedman 教授和 Leibel 教授在 ob 基因研究上都具有不同凡響的眼光、技術(shù)、頭腦和勤奮，雖然最后存在分歧。

Friedman 教授后來成為洛克菲勒大學實驗室的領(lǐng)導者，而 Leibel 教授則離開去往了哥倫比亞大學，主攻領(lǐng)域改為兒科疾病分子遺傳學，同時也是 Berrie 糖尿病中心主任以及紐約肥胖研究中心主任。很多人質(zhì)疑 Friedman 教授的做法，但客觀歷史如今已經(jīng)很難說清。

同時，很多關(guān)于瘦素的科學問題也尚未得到完全闡明，甚至越來越多。從 1995 年至 2017 年共發(fā)表相關(guān)文獻超過 33000 篇，僅 2017 年已經(jīng)達到 2200 篇。

瘦素的治療作用

1. 肥胖

雖然從一開始瘦素就被寄予了治療肥胖的厚望，但事實并非如此。因為很少有肥胖患者為瘦素基因突變所致功能缺失，只有這類患者會對瘦素補充治療產(chǎn)生明確而顯著的效用，即快速降低食欲和進食量并達到減重的目標。

然而實際上，瘦素基因完全缺陷的肥胖患者極其罕見（全球約僅有 25 例），而對于普通的肥胖瘦素補充治療沒有效果。

相反，通常的肥胖患者血循壞內(nèi)瘦素水平是升高的，且與肥胖程度呈正比；在代謝性手術(shù)后肥胖患者的瘦素水平可大幅降低，且降低幅度與能量消耗抑制呈正比。

這一點很像 2 型糖尿病患者，由于存在胰島素抵抗，胰島素水平不是下降而也是升高的。但雖然存在胰島素抵抗和高胰島素血癥，胰島素仍然可以降糖，因此很多研究者認為補充瘦素同樣可能減重及用于肥胖相關(guān)糖尿病，即使已經(jīng)存在高瘦素血癥狀態(tài)。

然而，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，注射瘦素并未產(chǎn)生顯著減重效果；而 Amgen 公司開展的臨床試驗也未顯示出對肥胖患者的治療效果，因而也放棄了瘦素的繼續(xù)研發(fā)。

有沒有可能對于那些血循環(huán)中相對較低瘦素水平的肥胖患者，即部分性瘦素缺乏癥，對瘦素補充治療有效呢？

印度一項關(guān)于肥胖的縱向研究中，在 2 年內(nèi)有些患者體重繼續(xù)增加，有些患者則無顯著變化，體重繼續(xù)增加的患者其血循環(huán)瘦素水平較低，符合上述假設，對于這類患者瘦素補充治療可能有效。

而 Amgen 公司 20 年前的臨床研究在重新分析后發(fā)現(xiàn)，那些瘦素水平在最低 10th 百分位數(shù)區(qū)間內(nèi)的肥胖患者相對于安慰劑組可從瘦素補充治療中獲益，減重程度與瘦素缺乏程度密切相關(guān)。

上述這些發(fā)現(xiàn)認為，使用瘦素類似物或瘦素受體激動劑可能對低瘦素水平肥胖患者具有一定治療作用，盡管這類患者占比較低，但全球肥胖人群越來越龐大，仍有研發(fā)價值。

2. 脂肪代謝障礙

另外一些研究發(fā)現(xiàn)，脂肪萎縮而非脂肪過量患者可從瘦素補充治療獲益。

脂肪代謝障礙是一種相對比較少見的疾病，由于脂肪萎縮導致血循環(huán)內(nèi)瘦素水平降低，而脂肪缺乏和低瘦素水平可促進代謝功能紊亂，包括高甘油三酯、嚴重脂肪肝、胰島素抵抗，大部分患者糖耐量受損。瘦素補充治療對脂肪代謝障礙具有顯著代謝獲益，目前已被 FDA 獲批這一適應癥。

3. 糖尿病

對于伴有肥胖的新診斷 2 型糖尿病患者，瘦素治療 2 周未對脂肪含量或糖代謝 / 胰島素敏感性產(chǎn)生獲益。

但在 1 型糖尿病小鼠模型中，瘦素反而能夠降低血糖，且獨立于胰島素作用?？赡苁菣C制為，瘦素能夠抑制糖原分解，并拮抗下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸作用。

但在 1 型糖尿病患者中，瘦素類似物治療 12～20 周未產(chǎn)生降糖作用，但對體重和胰島素用量有一定獲益。

圖：瘦素作用生理學機制圖

在（A）限制食物或饑餓狀態(tài)時，低瘦素水平可促進食欲，降低能量消耗，抑制下丘腦 - 垂體 - 性腺軸 / 腎上腺軸以及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能活性。在（B）進食后，饑餓感消失，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，下丘腦 - 垂體 - 性腺軸 / 腎上腺軸功能恢復。

在（C）進食過量時，可能出現(xiàn)兩種瘦素反應模式：（D）增加瘦素水平可發(fā)揮其脂肪分解作用，并通過下丘腦中樞進一步抑制食欲和 / 或提高交感神經(jīng)活性，達到減重效果，此時瘦素水平降低。

（E）更常見，瘦素水平隨肥胖程度進一步升高（瘦素作用已經(jīng)飽和），瘦素抵抗狀態(tài)加重，作用甚微或無法發(fā)揮抑制食欲、提高交感神經(jīng)活性作用，也就無法起到減重效果。

總結(jié)述評

距瘦素被發(fā)現(xiàn)已經(jīng) 24 年，大量的學術(shù)研究闡釋了瘦素在糖脂代謝、進食 / 饑餓、能量調(diào)控方面的潛在作用機制。

但瘦素的臨床應用之路不像胰島素那樣平坦、簡單，到目前為止其臨床價值遠遠沒有體現(xiàn)出來。

除了對極其罕見的瘦素缺乏癥和較為少見的脂肪代謝障礙患者有明確而顯著的作用外，對于通常的肥胖、糖尿病等均難以產(chǎn)生治療效果。

然而，科學界并沒有放棄對瘦素及其相關(guān)激素、調(diào)控機制更加深入的探索，或許在不久的將來，對于瘦素所涉及的中樞代謝通路將得到更全面、更明確的解讀，最終可以應用于全世界日益泛濫的糖脂代謝性疾病。

編輯： 董玥廷

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