導(dǎo)語：計(jì)算算法和工具的進(jìn)步使得使用計(jì)算病理學(xué)預(yù)測癌癥患者的結(jié)果變得可行。然而，由于對腫瘤免疫微環(huán)境的了解不足，從治療前的組織病理學(xué)圖像預(yù)測臨床結(jié)果仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

背景介紹

今天小編為大家?guī)淼倪@篇文章，作者描述了一種自動(dòng)、準(zhǔn)確、全面、可解釋和可重復(fù)的全幻燈片圖像 (WSI) 特征提取管道，稱為基于圖像的病理注冊和分割統(tǒng)計(jì) (IMPRESS)。文章發(fā)表在《Npj Precision Oncology》上，影響因子為：10.092，文章題目為：Artificial intelligence reveals features associated with breast cancer neoadjuvant chemotherapy responses from multi-stain histopathologic images。

數(shù)據(jù)介紹

這項(xiàng)研究包括 62 名 HER2 陽性乳腺癌 (HER2+) 女性患者和 64 名接受新輔助化療 (NAC) 和后續(xù)手術(shù)切除治療的三陰性乳腺癌 (TNBC) 女性患者。

技術(shù)路線

本研究技術(shù)路線如圖1所示 ，包括H&E圖像采集和分割、IHC圖像采集和分割以及H&E-IHC圖像配準(zhǔn)。給定輸入配對的 H&E 和 IHC WSI，使用相應(yīng)的 H&E WSI 作為固定參考對每個(gè) IHC WSI 執(zhí)行自動(dòng)非剛性配準(zhǔn)。利用由病理學(xué)家訓(xùn)練的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)“DeepLabV3”標(biāo)記TCGA乳腺癌H&E圖像，進(jìn)行H&E組織分割，并識別出四個(gè)感興趣區(qū)域，包括間質(zhì)區(qū)（Stroma）、腫瘤區(qū)（Tumor）、淋巴細(xì)胞聚集區(qū)（Lymph）和排除區(qū)域。所有包含的區(qū)域（基質(zhì)、腫瘤和淋巴）被定義為所有 H&E 區(qū)域（全部）。

圖 1

結(jié)果解析

01隊(duì)列的臨床和組織病理學(xué)特征

本研究包括 62 名 HER2 陽性 (HER2+) BC 和 64 名 TNBC 女性患者，接受 NAC 和手術(shù)切除治療。HER2+ BC患者接受阿霉素/環(huán)磷酰胺/紫杉醇聯(lián)合抗HER2靶向治療，其中24例（39%）有殘留腫瘤。TNBC 患者接受標(biāo)準(zhǔn) NAC（阿霉素/環(huán)磷酰胺/紫杉醇）治療，其中 37 名患者（58%）有殘留腫瘤。這些患者的臨床和組織病理學(xué)特征總結(jié)于表1。此外，表1進(jìn)一步報(bào)告了HER2+和TNBC亞型的外部隊(duì)列特征。外部隊(duì)列包括40名經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的浸潤性乳腺癌患者，他們接受了NAC并隨訪完成 NAC 后進(jìn)行向上手術(shù)。根據(jù) ASCO/CAP 指南更新指南的標(biāo)準(zhǔn)，使用 HER2 IHC 或 FISH 對活檢標(biāo)本確定 HER2 狀態(tài)。

表1

02功能構(gòu)建

圖 2a、b 顯示了 H&E 圖像及其分割結(jié)果的示例。通過基于顏色的 K 均值分割來識別多重 IHC 標(biāo)記，包括 CD8（綠色）、CD163（紅色）和 PD-L1（棕色）。圖2c、d顯示了IHC圖像及其分割結(jié)果。所有結(jié)果均由兩位病理學(xué)家審查和確認(rèn)。接下來，本研究構(gòu)建了基于人工智能的自動(dòng)、準(zhǔn)確、全面、可解釋和可重復(fù)的 WSI 特征提取管道，并生成 36 個(gè)基于圖像的病理注冊和分割統(tǒng)計(jì)（IMPRESS）特征。圖2f以CD8為例演示了如何計(jì)算IMPRESS特征。

除了 IMPRESS 特征外，還利用了臨床特征和分子標(biāo)志物（ER、PR 和 HER2）的狀態(tài)。在HER2+隊(duì)列中，采用年齡、雌激素受體狀態(tài)(ER+/?)、雌激素受體百分比(ER%)、孕激素受體狀態(tài)(PR+/?)、孕激素受體百分比(PR%)、HER2與17號染色體的表達(dá)比(HER2/ CEP17)等6個(gè)特征。在 TNBC 隊(duì)列中，年齡是唯一可用的臨床特征，因?yàn)?ER、PR 和 HER2 均為陰性。

圖 2

03使用IMPRESS功能的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測NAC結(jié)果

本研究采用 LASSO 正則化邏輯回歸來評估所提出的 IMPRESS 特征的預(yù)測能力。 本研究比較了四組特征，包括全部36個(gè)IMPRESS加臨床特征（IMPRESS）、IMPRESS H&E圖像特征加臨床特征[IMPRESS（僅H&E）]、IMPRESS IHC圖像特征加臨床特征[ IMPRESS（僅 IHC）]，病理學(xué)家評估 IHC 圖像特征加上臨床特征（病理學(xué)家）。

本研究首先將 IMPRESS 與 IMPRESS（僅限 H&E）和 IMPRESS（僅限 IHC）進(jìn)行比較。從表 2 和圖 3a 中，發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的 AUC 顯著高于 IMPRESS（僅 H&E）和 IMPRESS（僅 IHC)。同樣，從表 2 和圖 3b 中，發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的 AUC 顯著高于 IMPRESS（僅 H&E）和 IMPRESS（僅 IHC)。結(jié)果表明，結(jié)合 H&E 和 IHC 組織病理學(xué)圖像可以提取額外的特征，以改善對 NAC 預(yù)測的響應(yīng)。

表 2

圖 3

04IMPRESS特征在預(yù)測NAC結(jié)果方面優(yōu)于病理學(xué)家

在 HER2+ 隊(duì)列中，本研究發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的表現(xiàn)明顯優(yōu)于病理學(xué)家評估的特征（圖 3a）。在 TNBC 隊(duì)列中，本研究發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的表現(xiàn)（AUC = 0.7674 ± 0.0209）比病理學(xué)家評估的特征（AUC = 0.7626 ± 0.0095）稍好，t 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 = 0.94（圖 3b）。詳細(xì)性能總結(jié)于表 2 中。這些結(jié)果表明，從 H&E 和 IHC 組織病理學(xué)圖像中提取的基于 AI 的特征可以實(shí)現(xiàn)與病理學(xué)家評估的特征相同或更好的性能，并且是開發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)算法以預(yù)測乳腺癌患者對NAC的反應(yīng)的首選輸入。

05機(jī)器學(xué)習(xí)模型中的特征重要性分析

為了系統(tǒng)地評估主導(dǎo)預(yù)測的關(guān)鍵特征，本研究總結(jié)了圖 3c（HER2+ 隊(duì)列）和圖 3d（TNBC 隊(duì)列）中 LASSO 正則化邏輯回歸產(chǎn)生的特征系數(shù)。對于 HER2+ 隊(duì)列，前 5 個(gè)有利預(yù)后標(biāo)志物中的 3 個(gè)與淋巴細(xì)胞聚集區(qū)域相關(guān)，包括 CD8 比率、CD163 比率和 PD-L1比率。HER2/CEP17比值這一有利的臨床預(yù)后標(biāo)志位居第三，這與參考文獻(xiàn)中的發(fā)現(xiàn)相呼應(yīng)，表明高 HER2/CEP17 比率與 pCR 顯著相關(guān)。相比之下，前五個(gè)不良預(yù)后標(biāo)志物中的四個(gè)與臨床變量相關(guān)，包括年齡、ER 比率、PR 陽性和 PR 比率。第二強(qiáng)的不良預(yù)后標(biāo)志物是基質(zhì)：CD8 比例。對于 TNBC 隊(duì)列，前 5 個(gè)有利的預(yù)后標(biāo)志物是淋巴：PD-L1 比例、淋巴：PD-L1 比例、腫瘤：CD8 比例、腫瘤：CD8 純度和淋巴：CD163 比例。前五個(gè)不良預(yù)后標(biāo)志物是基質(zhì)：CD8 比例、年齡、腫瘤：PD-L1 比例、基質(zhì)：CD8 比例和淋巴：CD8 純度。從這些結(jié)果中，可以觀察到與淋巴細(xì)胞聚集區(qū)域（淋巴）相關(guān)的特征是 pCR 最有利的預(yù)后標(biāo)志物。此外，年齡起著相反的作用，在 HER2+ 隊(duì)列中比在 TNBC 隊(duì)列中更為重要。

HER2+ 和 TNBC 隊(duì)列之間系數(shù)重要性的比較如圖 3e 所示。HER2+ 和 TNBC 隊(duì)列中的一些 IMPRESS 特征一致。例如，淋巴：PD-L1 比例和腫瘤：CD8 比例是 pCR 的共同有利特征；年齡和基質(zhì)：CD8 比例是 pCR 的常見不良特征。然而，本研究也觀察到 HER2+ 和 TNBC 隊(duì)列之間存在一些差異：CD8 和 CD163 在 HER2+ 隊(duì)列中發(fā)揮更重要的作用，而 PD-L1 在 TNBC 隊(duì)列中提供更多信息。在下面的單變量分析中也可以觀察到類似的結(jié)果（圖3f，g）。

06NAC響應(yīng)的單因素分析

由于基于 AI 的 IMPRESS 特征在預(yù)測 pCR 方面優(yōu)于病理學(xué)家評估的特征，并且與 RCB 相關(guān)，因此本研究進(jìn)一步進(jìn)行了單因素分析，以研究 IMPRESS 特征和 NAC 反應(yīng)之間的關(guān)系，并確定在HER2+和TNBC隊(duì)列之間預(yù)測NAC反應(yīng)方面顯示顯著差異的特定IMPRESS特征。

本研究通過使用雙側(cè)學(xué)生t檢驗(yàn)將pCR病例與殘留腫瘤病例進(jìn)行比較。差異最顯著的前 5 個(gè)有利/不利特征如圖 3f （HER2+ 隊(duì)列）和圖 3g（TNBC 隊(duì)列）所示。本研究發(fā)現(xiàn)pCR病例與殘留腫瘤病例中最顯著不同的特征與機(jī)器學(xué)習(xí)方法識別的特征高度一致，例如淋巴：CD163比率，淋巴：CD8 比率，這是 HER2+ 病例的兩個(gè)最有利的特征，通過單因素分析和機(jī)器學(xué)習(xí)模型確定。然而，單因素分析確定的一些特征與機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果不一致。例如，腫瘤：CD163 純度是 HER2+ 病例的不良特征之一，但在機(jī)器學(xué)習(xí)中并未識別出來（圖 3c）。在 TNBC 病例中也發(fā)現(xiàn)了類似的不一致，例如淋巴：CD8 比例。

為了提出 IMPRESS 特征與 pCR 之間關(guān)系的另一種觀點(diǎn)，使用 Spearman 等級相關(guān)系數(shù) (SCC) 來評估特征之間與 pCR 關(guān)系的差異。SCC結(jié)果與機(jī)器學(xué)習(xí)特征重要性結(jié)果（圖3c，d）和單因素分析結(jié)果（圖3f，g）基本一致，特別是與淋巴細(xì)胞聚集區(qū)域和腫瘤區(qū)域相關(guān)的特征。這些結(jié)果證實(shí)了 NAC 前 TIL 在預(yù)測 pCR 中的重要作用。

07IMPRESS特征與殘留癌癥負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系

除了 pCR 之外，本研究還計(jì)算了殘留腫瘤患者的殘留癌癥負(fù)荷 (RCB)。HER2+ 隊(duì)列中的 RCB 中位數(shù)為 1.39，范圍為 0.91-4.14。TNBC 隊(duì)列中的 RCB 中位數(shù)為 2.01，范圍為 0.80-4.27。對于 pCR 患者，RCB 定義為 0。使用具有兩側(cè) P 值的 SCC ρ 的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)來檢查 IMPRESS 特征和 RCB 之間的關(guān)系。來自機(jī)器學(xué)習(xí)分析的前 5 個(gè)最有利和最不利的 IMPRESS 預(yù)后特征與 RCB 進(jìn)行了進(jìn)一步比較[圖4a (HER2+)和圖4b (TNBC)]。

如圖4a所示，HER2+病例顯示淋巴：CD8比率、淋巴：CD163比率、淋巴：PD-L1比率和淋巴：CD8比率與RCB顯著負(fù)相關(guān)。相反，基質(zhì)：CD8比例和腫瘤：CD163純度與RCB顯著正相關(guān)。從圖 4b 中的 TNBC 隊(duì)列來看，淋巴 PD-L1 比例與 RCB 顯著負(fù)相關(guān)。相反，基質(zhì)：CD8比例與RCB呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，NAC 前圖像中基于 AI 的 IMPRESS 特征也可以定量預(yù)測 RCB 值。

圖 4

08相關(guān)性分析揭示了IMPRESS特征中的潛在依賴性

為了充分研究 IMPRESS 特征之間的關(guān)系并揭示潛在的依賴關(guān)系，本研究對成對的 SCC 進(jìn)行了分析（圖 5）。這些成對的 SCC ρ 證明了每對 IMPRESS 特征之間的潛在關(guān)系。總體特征相關(guān)性在 HER2+ 隊(duì)列（圖 5a）和 TNBC 隊(duì)列（圖 5e）之間存在細(xì)微差異。

面積比特征的所有 SCC ρ 均為正值。本研究對來自不同 IHC 標(biāo)記的高度相關(guān)的面積比特征特別感興趣。對于 HER2+ 的面積比（圖 5b），來自不同 IHC 標(biāo)志物的最相關(guān)的比值統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是基質(zhì)：PD-L1 比率和全部：CD163 比率；基質(zhì)：CD163 比率和基質(zhì)：PD-L1 比率。對于TNBC的面積比（圖5f），來自不同IHC標(biāo)志物的最相關(guān)的比率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是基質(zhì)：PD-L1比率和基質(zhì)：CD8比率；全部：PD-L1 比率和基質(zhì)：CD8 比率；全部：PD-L1 比率和全部：CD8 比率。面積比統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，HER2+中PD-L1面積比與CD163的相關(guān)性最強(qiáng)，而TNBC中與CD8的相關(guān)性最強(qiáng)。

對于 IMPRESS 特征中的比例統(tǒng)計(jì)，在相同的 H&E 區(qū)域內(nèi)觀察到正相關(guān)。相反，在不同的 H&E 區(qū)域觀察到負(fù)相關(guān)（圖 5c、d）。本研究對來自不同 H&E 地區(qū)且負(fù)相關(guān)性最強(qiáng)的特征特別感興趣。在 HER2+ 中（圖 5c），負(fù)相關(guān)比例統(tǒng)計(jì)量最大的是腫瘤：H&E 比例和基質(zhì)：H&E 比例；腫瘤：CD163 比例和基質(zhì)：CD163 比例。在TNBC中（圖5g），最負(fù)相關(guān)的比例統(tǒng)計(jì)是腫瘤：H&E比例和基質(zhì)：H&E比例；腫瘤：CD163 比例和基質(zhì)：CD163 比例。比例統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，CD163 是腫瘤或間質(zhì)區(qū)域中負(fù)相關(guān)性最強(qiáng)的 IHC 標(biāo)記物。

對于 IMPRESS 特征中的純度統(tǒng)計(jì)，在相同的 IHC 標(biāo)記內(nèi)觀察到正相關(guān)。相反，不同 IHC 標(biāo)記之間觀察到負(fù)相關(guān)（圖 5d、h）。本研究對來自不同 IHC 標(biāo)記且負(fù)相關(guān)性最強(qiáng)的那些特征特別感興趣。在 HER2+ 中（圖 5d），不同 IHC 標(biāo)記物的負(fù)相關(guān)純度統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是淋巴：CD163 純度和淋巴：CD8 純度；基質(zhì)：CD163 純度和全部：CD8 純度；腫瘤：CD163 純度和腫瘤：PD-L1 純度。在TNBC中（圖5h），來自不同IHC標(biāo)記的最負(fù)相關(guān)的純度統(tǒng)計(jì)是基質(zhì)：CD163純度和基質(zhì)：CD8純度；基質(zhì)：CD163 純度和全部：CD8 純度。純度統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，CD163 和 CD8 是兩個(gè)最不同的 IHC 標(biāo)記，在不同的 H&E 區(qū)域中相互競爭。

圖 5

小編總結(jié)

本研究構(gòu)建了一個(gè)自動(dòng)、準(zhǔn)確、全面、可解釋和可重復(fù)的 WSI 特征提取管道 (IMPRESS)，并使用這些 IMPRESS 特征開發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測乳腺癌患者對 NAC 的反應(yīng)。使用組合特征集的機(jī)器學(xué)習(xí)模型顯示出良好的性能，特別是對于 HER2+ 亞型。單因素分析確定了 pCR 相關(guān)和 RCB 相關(guān)的圖像特征，這些腫瘤免疫微環(huán)境信號可以用作預(yù)測標(biāo)記或用于改進(jìn)一線治療的選擇，這可能是精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的重要參與者。

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