輻照以及大多數(shù)化療藥物作為主要的抗腫瘤手段，通過直接或間接地引起DNA損傷誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。異常調(diào)控的DNA損傷修復(fù)機制可能導(dǎo)致腫瘤細胞對基因毒性物質(zhì)的超敏或耐受。靶向DNA損傷修復(fù)途徑可提高腫瘤對治療的敏感性。腫瘤細胞中增強的糖酵解與腫瘤的輻照抗性存在相關(guān)性。然而，糖酵解，特別是糖酵解代謝中間產(chǎn)物是否直接參與調(diào)控腫瘤細胞DNA損傷應(yīng)答的過程仍不清楚。

近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 （生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所） 楊巍維 研究組在  Advanced Science 期刊在線發(fā)表了題為：Pyruvate facilitates FACT-mediated γH2AX loading to chromatin and promotes the radiation resistance of glioblastoma 的研究論文、

該研究揭示了 代謝物丙酮酸在腫瘤DNA損傷應(yīng)答中的新功能 ，并闡明了丙酮酸調(diào)控FACT介導(dǎo)γH2AX裝載于染色質(zhì)的新機制。

這項最新研究表明，糖酵解代謝產(chǎn)物丙酮酸可以通過促進組蛋白伴侶FACT復(fù)合體介導(dǎo)γH2AX裝載于染色質(zhì)，加強DNA損傷信號的傳遞，促進損傷DNA的修復(fù)，從而維持腫瘤細胞在DNA損傷條件下的存活。

機制上，在DNA損傷時，AKT1與PKM2產(chǎn)生相互作用并磷酸化PKM2第222位絲氨酸，此磷酸化誘導(dǎo)PKM2與FACT復(fù)合體相互作用。PKM2催化產(chǎn)生的丙酮酸直接結(jié)合于FACT的亞基SSRP1蛋白，并增加了FACT復(fù)合體與游離γH2AX的親和性，促使FACT將更多的γH2AX裝載至染色質(zhì)上，從而招募DNA損傷修復(fù)蛋白復(fù)合物，促進腫瘤細胞損傷DNA的修復(fù)以及細胞存活。

在DNA損傷時，AKT1磷酸化PKM2絲氨酸（S）222位點。磷酸化的PKM2與FACT復(fù)合物相互作用，并提供了局部的丙酮酸。丙酮酸與SSRP1直接結(jié)合，增強FACT復(fù)合物與游離γH2AX的親和性，促進FACT將游離γH2AX裝載于染色質(zhì)，從而放大DNA損傷信號，促進DNA損傷修復(fù)。

通過對大量膠質(zhì)瘤病人樣本進行免疫組化分析，PKM2 S222磷酸化和膠質(zhì)瘤的等級成正相關(guān)，和膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后成負相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅建立了腫瘤代謝與DNA損傷應(yīng)答之間的新聯(lián)系，也為提高膠質(zhì)母細胞瘤治療方法的療效提供了新的策略。

分子細胞卓越中心楊巍維研究員和梁冀副研究員為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士研究生吳思楊、博士后曹銳修和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院陶幫寶副主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。

論文鏈接 ：

http://doi.org/10.1002/advs.202104055

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網(wǎng)址: 中科院楊巍維團隊發(fā)現(xiàn)代謝物丙酮酸在DNA損傷應(yīng)答中的新功能 http://www.gysdgmq.cn/newsview683380.html