癌癥患者常并發(fā)感染，對抗感染時卻發(fā)現(xiàn)抗癌藥物PD-1療效大打折扣，這是為什么呢？抗癌治療時使用PD1/PDL1抑制劑時，抗生素對PD1/PDL1療效會有影響嗎？

頂級期刊《Nature》與《Science》雜志上就有多篇文章報道，在使用PD-1藥物之前、同時或者之后的一段時間里，如果使用大劑量的廣譜抗生素，會造成PD-1抑制劑療效大打折扣，那原因是什么呢？

01抗生素在癌癥治療中起關(guān)鍵作用

2017年，《Science》發(fā)布的一項法國研究探討了廣譜抗生素對249例晚期腫瘤患者接受PD-1/PD-L1單抗療效的影響。

分析結(jié)果表明，與未服用抗生素并接受免疫治療組相比，服用抗生素并接受免疫治療組的中位無進展生存期降低0.6個月，中位總生存期降低9.1個月。

近日，《Thoracic Cancer 》發(fā)表文章再次證明抗生素使用與免疫治療療效之間的關(guān)系。

這是一項回顧性隊列研究，結(jié)果顯示，未接受抗生素的患者中位總生存率為40.6個月，而接受抗生素治療的患者的總生存率為20.3個月。

對于抗生素為什么會影響免疫療效，目前的研究理論認為是抗生素與腸道菌群平衡息息相關(guān)！

Gopalakrishnan等研究顯示PD-1抗體治療有效的30名患者與無效的13名患者的腸道菌群明顯不同，PD-1治療有效者腸道菌群更具多樣性，且無進展生存期顯著延長。

因此關(guān)于抗生素與免疫的結(jié)論是，免疫治療前1個月及治療后1個月內(nèi)盡量避免抗生素的使用。

目前的研究也顯示攜帶感染的患者使用免疫治療的效果并不佳。如需必須使用，綜合權(quán)衡利弊，兼顧腸道菌群的調(diào)節(jié)。

02抗生素打破腸道菌群平衡：降低免疫療效

抗生素可以打破腸道菌群的平衡，導致免疫屏障的受損，抗生素的使用會通過減少腸道菌群的多樣性、促進有害細菌的生長、抑制有益微生物的生長，來影響或改變腸道菌群，從而降低PD-1藥物的治療療效。

1.抗生素影響腸道菌群—抑制免疫細胞活性

健康的腸道菌群所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，不僅可以幫助免疫細胞活性“更上一層樓”，還可以刺激更多免疫細胞的新生，共同參與抗癌。而抗生素可導致腸道菌群紊亂，抑制其激活免疫細胞的活性及輔助PD-1藥物抗癌的作用。

2.抗生素阻礙腸道菌群輔助PD-1抗癌

健康腸道菌群進入腫瘤后會吸引更多的免疫細胞聚集到腫瘤病灶周圍，與腸道菌群合力抗癌；

抗生素的使用便會打破腸道菌群平衡，甚至導致有害菌進入腫瘤內(nèi)部協(xié)同腫瘤轉(zhuǎn)移，影響PD-1藥物作用的發(fā)揮。

2019年9月5日，來自斯坦福大學的研究團隊在Cell雜志上發(fā)表文章證實，服用抗生素可引起腸道菌群紊亂，導致機體發(fā)生炎癥反應和降低免疫反應。

03調(diào)節(jié)腸道菌群，增強抗癌療效

如果腫瘤患者使用抗生素后導致PD-1藥物療效降低怎么辦？目前常見的有三種方法可以用來調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復輔助抗癌作用。

益生菌調(diào)節(jié) 

經(jīng)過腸道菌群檢測，如果體內(nèi)的有益菌群數(shù)量不足，可以根據(jù)檢測結(jié)果有針對性的補充菌群。

有益菌進入腸道后，可以重整腸道環(huán)境，建立優(yōu)勢菌種，有益菌可“殺入”腫瘤內(nèi)部恢復輔助PD-1藥物抗癌療效。

這種調(diào)節(jié)方式的優(yōu)勢是可以居家調(diào)節(jié)，簡單方便。

問題是調(diào)節(jié)時間較長，一般需要3個月以上。單一的菌株進入體內(nèi)后，能否與不良的原始菌群抗衡，快速存活下來是需要克服的難題。

腸道菌群移植（FMT） 

腸道菌群移植是通過提取健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群生態(tài)。

這種調(diào)節(jié)方式的優(yōu)勢是調(diào)節(jié)時間短，可以快速調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，激活免疫細胞，進一步增強PD-1抗癌療效。

2020年8月13日，發(fā)表在國際重磅期刊《Science》雜志上的一份新研究報告指出，使用腸道細菌竟然可以讓結(jié)直腸癌免疫治療的有效性提高4倍！

膳食纖維和益生元

調(diào)控腸道菌群的另一強有力的因素是膳食纖維和益生元，它們是有益菌喜愛和需要的“食物”。

研究表明，膳食纖維和益生元短期內(nèi)會改變腸道菌群，有益于輔助PD-1藥物抗癌治療。

但是，膳食纖維和益生元只能幫助體內(nèi)已有的有益菌更好繁殖和生長，并不能補充體內(nèi)缺失的有益菌。

總結(jié)和展望

抗生素是醫(yī)學上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一,其在降低傳染病死亡率方面起著非常重要的作用。

但必須引起我們注意的是抗生素長期使用會對腸道菌群的組成產(chǎn)生重大影響。

研究還強調(diào)了不同抗生素對腸道菌群組成及其所致菌群失調(diào)嚴重程度不同，因此臨床中使用抗生素需要謹慎,合理使用抗生素。

綜合腸道菌群、抗生素和疾病之間的相互聯(lián)系，抗菌治療的同時可能通過腸道菌群來引起各種疾病的發(fā)生以及降低藥物療效，因此臨床應用應謹慎。

參考文獻：

[1] Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774–1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785

[2]Cortellini, A., et al., Integrated analysis of concomitant medications and oncological outcomes from PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in clinical practice. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).[3]Routy B, Le Chatelier E,

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網(wǎng)址: 重磅研究：抗生素引發(fā)腸道菌群失調(diào)影響腫瘤治療效果 http://www.gysdgmq.cn/newsview717634.html