飲食和運動是可以改變的因素，對新陳代謝具有重大影響。臨床實踐通過改變這些因素來應對影響代謝的疾病，例如糖尿病或高血壓。盡管公眾對此有巨大的興趣，但腫瘤患者飲食和運動的推薦方案卻十分有限。2022年，Jason W. Locasale在《Cancer Discovery》上發(fā)表了一篇題為《Diet and Exercise in Cancer Metabolism》的文章，提出了理解飲食和運動對腫瘤細胞代謝和腫瘤生物學影響的概念框架，突出了最新的進展。文章通過對機制的理解與探究，討論這些干預措施最終能否成為腫瘤控制與預防的可行方法?，F簡單介紹如下：

先天遺傳與后天環(huán)境都是十分重要的影響因素，與疾病和健康狀態(tài)息息相關。新陳代謝廣義上定義為來自飲食的化學反應集合，這些化學反應有益于生命健康?；蚓幋a這些化學反應的酶，這些基因的活性可能受到許多因素的影響，包括與轉錄程序相關的遺傳特征、信號通路和染色質修飾酶。經過50年的技術進步，腫瘤生物學領域已經明確了許多疾病的關鍵基因組成。同時，在過去的15年里，人們對腫瘤代謝的興趣激增，這在很大程度上是由于發(fā)現許多腫瘤基因對腫瘤代謝具有重大影響，如KRAS、PIK3CA、CMYC和TP53。因此，隨著腫瘤中的代謝過程不斷在基因水平得到明確，人們現在普遍認為代謝改變及其功能需求是腫瘤生物學的主要特征。 影響腫瘤代謝的環(huán)境因素研究相對較少，但研究表明它們可能與遺傳因素同等重要，甚至更重要。腫瘤微環(huán)境是一個活躍的研究領域，它能夠影響腫瘤代謝。歸根結底，對于機體新陳代謝而言，環(huán)境因素的起點就是飲食，它與體力活動和其他身體活動密切相關。但是，飲食和運動如何在體內傳遞并影響腫瘤代謝，在很大程度上仍是未知數。

飲食和分子代謝的原

新陳代謝始于身體活動，包括耗氧和飲食。食物通過多個步驟被攝取和消化，包括吸收和與腸道微生物的相互作用，然后被運送到肝臟并由肝臟處理。營養(yǎng)物質最終進入循環(huán)，并與其他器官相互作用。因此，經過大量的系統(tǒng)調節(jié)（包括影響生理的所有信號通路調節(jié)），營養(yǎng)物質最終到達目標部位。因此，腫瘤的全身影響和直接影響對于確定飲食對腫瘤生物學的綜合影響十分重要（圖1）。此外，微環(huán)境中的腫瘤細胞和非腫瘤細胞都會從脈管系統(tǒng)吸收營養(yǎng)。與腫瘤細胞相鄰的細胞或其他癌癥相關細胞（例如免疫浸潤細胞）可以通過代謝終產物提供額外的營養(yǎng)來源。

圖1：飲食和運動對腫瘤代謝的系統(tǒng)性影響和直接影響

飲食的變化能否影響腫瘤部位和腫瘤細胞中的營養(yǎng)物質可利用性，取決于生理調節(jié)作用。如果腫瘤部位的營養(yǎng)水平確實因飲食改變而發(fā)生變化，那么是否會影響細胞代謝機制，將取決于營養(yǎng)吸收的生化和生物物理特性。如果存在營養(yǎng)轉運蛋白并且營養(yǎng)物質相對于轉運蛋白的米氏常數(Km)沒有過量，通常情況下，攝取速率與代謝物濃度成正比或單調函數。因此，在我們開始考慮信號轉導和基因調控之前，應該首先考慮到飲食相關的營養(yǎng)可利用性，能夠通過多種方式直接影響細胞通路中的代謝活動。

信號轉導和營養(yǎng)交換發(fā)生在每個組織內部和組織之間，甚至可能發(fā)生在所有細胞之間，營養(yǎng)感應通路能夠檢測營養(yǎng)狀態(tài)的變化，進而調節(jié)轉錄程序和代謝通路活動。最著名的案例就是胰島素對葡萄糖的生理調節(jié)。胰島素在肌肉等組織中誘導葡萄糖轉運體向質膜的轉運，誘導各種組織中數百種代謝酶的磷酸化，以及通過涉及激酶（如AKT和mTOR）的信號通路調節(jié)代謝基因的轉錄。這些因素會影響腫瘤相關細胞對營養(yǎng)物質的吸收，并且每個因素都受到飲食的影響。飲食改變除了通過營養(yǎng)攝取對新陳代謝產生直接作用外，還通過這些信號通路(如瘦素)影響新陳代謝。飲食已被證明能夠影響腫瘤代謝，但尚不清楚營養(yǎng)攝取或來自系統(tǒng)器官間或細胞間信號傳導能夠多大程度地影響代謝途徑活性的變化。 身體活動或鍛煉也會同時產生對新陳代謝的全身性影響和細胞水平影響。肌肉組織中誘導產生基因轉錄和信號通路（包括 AMPK、PGC1α、mTOR等）的激活，這是鍛煉的標志性特征。這些分子成分都是腫瘤生物學中的重要影響因素，也會影響代謝途徑的活性。

運動會對細胞代謝產生直接生化影響。耗氧量的變化、活性氧的產生以及與組織再生和機械應力相關的合成代謝需求變化都會影響葡萄糖和線粒體代謝。這些變化直接改變電子傳輸鏈以及可能的機械轉導途徑，并受到身體活動和運動的急性和慢性影響。初步研究表明，攜帶源自患者的異種移植物的運動小鼠表現出線粒體代謝的改變以及腫瘤生長的減少。最近的研究表明，運動與抗腫瘤免疫相互發(fā)生作用。盡管如此，還需要做更多的工作來理解相關生物標志物，這些生物標志物將明確劑量和其他特異性特征，這些特征對此研究成果運用到人體上至關重要。

飲食和運動作為腫瘤治療的機制

影響代謝的疾病可以通過改變飲食和運動來控制，但目前尚缺乏指導這些干預措施的臨床原則，特別是在腫瘤方面。近年來，人們對闡明飲食與腫瘤代謝相關的機制產生了濃厚興趣。飲食干預目前已被證明可與化學療法、放射療法、基于蛋白激酶的靶向療法、二甲雙胍療法，甚至是免疫療法協同作用，這也為腫瘤的個性化飲食干預鋪平了道路。

飲食的層次結構可以構想成一個模型（圖2）。最上層是能量平衡概念，它包括新陳代謝的特征，例如體重增加和儲存過多、身體活動、卡路里攝入和飲食時間。在中間層，它考慮了大量營養(yǎng)素（即碳水化合物、蛋白質和脂肪）的攝入量。最底層則是研究了更加細分類別的營養(yǎng)素（例如，果糖、飽和脂肪、動物蛋白）攝入量。來自低層分類的改變是否對上層產生本質性影響，目前仍然存疑。因此，在研究低層因素的影響時，應排除上層因素的干擾，只有控制上層因素相對一致，才能開始考慮下層因素帶來的影響。

圖2：飲食和運動及其對新陳代謝影響的分級觀點

能量平衡

總能量平衡即凈能量攝入，包括卡路里攝入、能量消耗以及能量耗散和儲存。一般來說，這是導致體重增加和減少的潛在因素。因此，在考慮層次結構時，飲食對健康或腫瘤的影響可能最容易從飲食如何影響能量平衡開始。涉及禁食、卡路里限制和定時進食的飲食以及運動和身體活動的所有方面對腫瘤生物學來說都非常重要，它們通常會改變這種平衡。例如，長時間禁食除了通過卡路里攝入對能量平衡產生影響外，還會增加脂肪酸氧化，從而改變能量消耗，因為氧化脂質比氧化碳水化合物或氨基酸消耗更多的能量，盡管速度較慢。此外，即使在給定時間段內的卡路里攝入量相等，進食時間的變化也會導致能量消耗和儲存發(fā)生變化，并且還會影響能量平衡。一般來說，涉及熱量限制、禁食、甚至定時進食以及運動干預的飲食都可能會導致能量平衡發(fā)生重大變化；所以，在研究潛在機制時，我們應考慮到這些變化。

肥胖與腫瘤

根據隊列和模型分析的類型，在所有新發(fā)腫瘤中，5%到15%的病因是肥胖。根據NCI的數據，9.6%的女性新發(fā)腫瘤病例可歸因于體重過重。因此，在戒煙和人乳頭瘤病毒疫苗接種后，減肥干預成為預防腫瘤的主要途徑。雖然肥胖通常被認為是由異常的能量平衡引起的，但對于這種失衡的不同來源和原因尚有爭議。這些原因包括瘦素和飽腹感以及失調的胰島素信號和碳水化合物代謝。其中一些機制，已經在腫瘤病因學中進行了研究，例如葡萄糖代謝和胰島素信號傳導改變，而其他如瘦素信號失調或生熱作用的研究則較少。盡管超重和腫瘤之間存在著有趣的因果關系，但二者在機制上的聯系仍然知之甚少。許多聯系涉及炎癥，包括T細胞功能，胰島素信號傳導等。最近的相關研究表明，脂肪組織代謝的變化會影響腫瘤的生長，其機制似乎與器官間的營養(yǎng)交換有關，進而出現腫瘤中營養(yǎng)吸收的變化。在卡路里限制或禁食模擬飲食中觀察到類似的結果，并導致體重減輕。因此，體重減輕和由此產生的腫瘤機制與腫瘤干預高度相關，但其潛在機制仍有待完全了解。

身體活動和鍛煉

有大量一致的證據表明，增加體力活動可顯著降低腫瘤發(fā)病率。隨機對照試驗不斷出現，其中一些已顯示出可喜的結果。因此，除了通過減肥飲食，運動也是降低腫瘤死亡率的主要方式之一。其機制類似于肥胖在腫瘤中的作用。炎癥也與之相關，最近的研究指出了其特定影響是浸潤腫瘤的CD8+ T細胞中 IL15受體的變化。在患者來源的異種移植模型中，還觀察到通過改變耗氧量引起線粒體改變導致細胞自主的代謝改變，同時也觀察到三羧酸(TCA)循環(huán)與運動誘導的腫瘤生長抑制同時發(fā)生。這些機制可以預測運動與免疫療法或靶向腫瘤代謝藥物的協同作用。因此，進一步的機制理解是推進將運動作為預防或治療方式的可能性。例如，運動對肌肉和脂肪質量的影響如何影響腫瘤生長，這在很大程度上是未知的。另一個未解決的問題是運動的量以及這個變量個體化的程度。運動量如何影響生理環(huán)境中的肌肉、其他組織和腫瘤組織/腫瘤細胞是一個主要的研究領域。例如，在缺氧、營養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境中，運動可能會對癌細胞部位的耗氧量產生復雜的影響，因為線粒體的行為在這些環(huán)境中是會有所改變的?？偠灾@個新興領域還有很多工作要做，運動腫瘤學將在未來幾年與腫瘤代謝和腫瘤免疫學的概念互相融合。

蛋白質攝入和氨基酸代謝

在公眾和臨床研究中，對限制碳水化合物或脂肪飲食的興趣通常都很高。一些普遍看法和研究認為，飲食中蛋白質，尤其是氨基酸的攝入量相對恒定。在腫瘤代謝的研究中，氨基酸代謝途徑已成為前景廣闊的藥物靶點，因為它們的各種功能對腫瘤增殖來說至關重要。在Warburg效應期間，腫瘤中葡萄糖代謝改變的現象以葡萄糖攝取和發(fā)酵成乳酸的增加為特點，通過使用重標記葡萄糖的同位素示蹤法發(fā)現，腫瘤細胞從葡萄糖中合成了更多的絲氨酸。這是通過調控磷酸甘油酸脫氫酶 (PHGDH)的活性產生的結果，PHGDH參與從葡萄糖到絲氨酸合成的關鍵步驟。絲氨酸在生物化學上與葉酸和蛋氨酸代謝相關，將其單碳側鏈轉移給葉酸，從而產生甘氨酸。下游代謝統(tǒng)稱為一碳代謝，具有多種對腫瘤很重要的代謝功能，例如核苷酸合成、維持氧化還原狀態(tài)和表觀基因組狀態(tài)。因此，在異種移植物中以及在本土基因定義的小鼠腫瘤中進行的研究表明，從飲食中去除絲氨酸和甘氨酸可以誘導顯著的抗腫瘤反應，甚至與PHGDH的抑制產生協同作用，表明絲氨酸有效性是抗腫瘤作用的關鍵調節(jié)劑。 蛋氨酸是一碳代謝的另一個關鍵。蛋氨酸已被證明是血漿中變化最大的氨基酸，并且使用飲食記錄和定量模型進行的估計表明，接近一半的變化可以由飲食解釋。此外，已知限制蛋氨酸飲食可賦予抗衰老和抗肥胖特性，同時導致與一碳相關的代謝發(fā)生特定變化。在幾項涉及患者異種移植和基因工程小鼠模型的實驗室研究中，這種營養(yǎng)干預可能與一碳代謝相關的常見療法相互作用，包括放射和抗代謝藥物化療。

碳水化合物攝入和葡萄糖代謝

生長因子和轉錄因子信號通路直接調節(jié)葡萄糖、線粒體和TCA循環(huán)代謝的活性，對腫瘤發(fā)生至關重要。這些途徑通過多種機制連接，包括糖酵解中間體丙酮酸和氧化還原輔因子NAD+。TCA循環(huán)涉及氧化還原生物化學、活性氧物質的產生、耗氧量和 ATP的產生，以及合成代謝途徑，這些途徑可以以脂質、氨基酸和核酸的形式生成用于再生和增殖的大分子。除葡萄糖外，合成代謝途徑中間體通常也可以分解代謝產生維持TCA循環(huán)和電子傳遞鏈的代謝物。線粒體中營養(yǎng)物質（主要是葡萄糖）的輸入和輸出共同形成中心碳代謝。

Warburg效應與碳水化合物消耗有關，而涉及增加線粒體氧化脂質使用的生酮飲食與抵消Warburg效應有關。實際上，情況要復雜得多。例如，腫瘤通常由致癌基因固定連接以表達高親和力葡萄糖轉運蛋白，并增加糖酵解基因表達，共同引起 Warburg 效應。血漿中的葡萄糖水平不會達到這些葡萄糖轉運蛋白的限制濃度。因此，改變低碳水化合物或低果糖飲食很大程度上不可能直接改變腫瘤中的葡萄糖代謝。激活PI3K和mTOR的胰島素信號有時也可以增加糖酵解，但尚不清楚這種情況的發(fā)生概率，以及禁食或酮癥期間飲食的改變是否足以改變腫瘤葡萄糖攝取的方式，以此來抑制胰島素信號傳導。其他生長因子如EGF和IGF1也會參與到這些途徑中來，但可能不會對食物攝入量的變化做出反應。 盡管這些機制是通過胰島素信號傳導發(fā)生的系統(tǒng)性變化，但攝入的碳水化合物類型與攝入量的變化也會對腫瘤細胞中心碳代謝產生直接影響。對結直腸腫瘤模型的研究表明，攝入高濃度果糖可以促進腫瘤生長。與葡萄糖相比，果糖在糖酵解中的代謝方式不同，因此當使用果糖而不是葡萄糖作為營養(yǎng)來源時，糖酵解可能會受到不同的調節(jié)。因此，如果在糖酵解中處理的大部分碳來自果糖，這會導致合成代謝增加，包括脂質和氨基酸合成增加。在這些動物模型中，在結直腸癌生長的情況下，這種直接的腫瘤細胞糖酵解活性自主改變是腫瘤效應的基礎。這種中心碳代謝通量的改變可以產生許多下游影響，包括改變營養(yǎng)感應轉錄因子CHREBP和SREBP的調節(jié)。然而，腸道和肝臟會過濾大量的營養(yǎng)物質，因此尚不清楚這些機制在外周組織中的普遍程度。中心碳代謝更劇烈的生理變化涉及劇烈運動期間發(fā)生的耗氧量變化，尚不清楚此類干預措施是否會影響腫瘤代謝。

其他研究表明，改變碳水化合物攝入的類型可以通過改變微生物群來影響腫瘤生長，微生物群對飲食尤其是碳水化合物攝入會作出相應的反應。最近的一系列研究都集中在微生物群可以與腫瘤共同進化的概念上，表明細菌在致癌過程中發(fā)揮著積極作用。免疫檢查點抑制劑的功效和毒性都與微生物組組成有關，特別是在腸道中，這是目前抗癌治療中最活躍的研究領域。

總結

本文作者探討了飲食與運動在腫瘤代謝中所扮演的角色。飲食、運動、腫瘤、代謝，這四者息息相關。代謝是全身性的活動，最終影響所有器官與組織。飲食與運動屬于可控因素，且易于控制?？刂骑嬍撑c運動，進而影響代謝，最終調控腫瘤狀態(tài)。飲食相關的因素包括能量平衡與營養(yǎng)物質平衡，不同營養(yǎng)物質的此消彼長，改變了機體不同代謝通路的活化與抑制，運動也在發(fā)揮類似的作用。在其他代謝相關的疾病中，如高血壓、糖尿病，已經有一些特定的飲食運動處方與建議，包括減少碳水、減少飽和脂肪，增加纖維攝入，增加體力活動等。但腫瘤相關的疾病中，尚未有類似完整系統(tǒng)性的干預措施。這也是未來研究的熱點方向。

編譯：吳蕾，吳星 審校：張軍；繆長虹 參考文獻： Diet and Exercise in Cancer Metabolism. Cancer Discov. Locasale JW. 2022 Oct 5;12(10):2249-2257. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0096.      

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