近年來，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”已成為全球醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)建立在下一代測序技術(shù)之上，并延伸到其他分子水平（RNA和蛋白質(zhì)），涉及多個(gè)學(xué)科。

中國政府高度重視精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，并制定了相應(yīng)措施促進(jìn)其發(fā)展。中國政府已經(jīng)與專家們進(jìn)行了戰(zhàn)略咨詢，并將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)納入“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃中，重點(diǎn)關(guān)注疾病隊(duì)列研究、分子水平上的疾病分類和分期、個(gè)性化臨床治療以及大數(shù)據(jù)收集和挖掘。

本期特別策劃邀請(qǐng)北京大學(xué)副校長、醫(yī)學(xué)部主任、中國工程院院士詹啟敏，北醫(yī)三院院長、中國工程院院士喬杰，北大腫瘤醫(yī)院院長、教育部惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任季加孚，共同探討：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。三位專家的訪談將分三期推出，敬請(qǐng)關(guān)注。

喬杰理解的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是：以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。其目標(biāo)是在正確的時(shí)間給與正確的病人以正確的治療。

對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，很多人給出了定義。喬杰認(rèn)為：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)“在路上”，我們要不斷去研究、探索，到底什么是精準(zhǔn)醫(yī)療。我們與“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的距離是逐步接近的。

過去，只有少數(shù)科室投身“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，但隨著技術(shù)提高、成本降低，從婦產(chǎn)科、腫瘤科到眼科、神經(jīng)科等，應(yīng)用“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的科室越來越多。

為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)療的精準(zhǔn)度，北醫(yī)三院更是在2014年成立了分子診斷中心，以便更好地配合各個(gè)科室開展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。

Q.是什么促使您去關(guān)注和研究“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”？

喬杰：科研的目的是為了幫助患者?，F(xiàn)在，人類生育率下降的趨勢越來越明顯，不孕人群在增加，疑難度在增加。當(dāng)我們的團(tuán)隊(duì)面對(duì)全國各地反復(fù)治療失敗后的復(fù)雜不孕患者時(shí)，首先要考慮的就是怎樣能幫到他們？

因此，我們就會(huì)研究影響人類生殖的疾病，分析在卵子和胚胎發(fā)育過程中基因水平的變化，查找導(dǎo)致反復(fù)治療失敗的主要原因。

在這個(gè)過程中，我們切實(shí)感受到了目前人類對(duì)生殖認(rèn)識(shí)的局限性。由于人類生殖細(xì)胞的寶貴和分子生物學(xué)技術(shù)的限制，使得之前的研究到達(dá)一定水平后幾近停滯，雖然有很多科學(xué)家對(duì)此做出了努力，但依然前行艱難。

以此為切入點(diǎn)，我們將生理、病理作為研究重點(diǎn)，結(jié)合新技術(shù)，最后，再將研究成果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化……這是我們長期的努力方向。

Q.婦產(chǎn)科學(xué)中，有哪些精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的需求？

喬杰：一是，生育障礙影響了我國數(shù)千萬對(duì)夫婦。不孕癥人數(shù)的逐年升高，生殖障礙疾病的多樣性，誘發(fā)生殖障礙因素的日趨復(fù)雜……傳統(tǒng)輔助生殖技術(shù)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者需求。即使應(yīng)用最先進(jìn)的技術(shù)治療，國際上平均產(chǎn)活率也只有35%。人類生育力下降成為越來越嚴(yán)重的社會(huì)問題。

我們希望未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)能夠?qū)ε缘穆殉补δ苡袦?zhǔn)確評(píng)估，出現(xiàn)問題能夠盡早治療。

二是，出生缺陷逐年增加，目前每年出生缺陷新生兒的數(shù)量已近百萬。有人曾估算過，一個(gè)出生缺陷的孩子經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是１００萬元，對(duì)家庭是毀滅打擊，對(duì)社會(huì)是沉重負(fù)擔(dān)。出生缺陷預(yù)防迫切需要社會(huì)重視和關(guān)注，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)技術(shù)在新生兒出生缺陷防控方面存在諸多局限，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在新生兒出生缺陷防控方面的作用愈發(fā)重要。

三是，婦科腫瘤，如卵巢癌、宮頸癌等，已經(jīng)成為困擾女性健康的最重大疾病。

Q.目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在出生缺陷預(yù)防方面有哪些作用？

喬杰：現(xiàn)在對(duì)生命的認(rèn)知越來越多，越來越清晰。因擔(dān)心嚴(yán)重的單基因遺傳疾病，許多患者家庭不敢生育后代，而胚胎遺傳學(xué)診斷給這類患者帶來了新的希望。

理論上世界上7000多種單基因病，都可以在基因?qū)用嫣崆敖槿?。只要有足夠的基因序列信息，就能針?duì)任何遺傳異常開展胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，進(jìn)行染色體及基因篩查，檢查胚胎是否攜帶有遺傳缺陷的基因，檢測胚胎的23對(duì)染色體結(jié)構(gòu)、數(shù)目，分析胚胎是否有遺傳物質(zhì)異常，從根本上阻斷遺傳病在家庭中傳遞。這對(duì)每一個(gè)家庭和社會(huì)的意義都是非常重大的。

胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGD）、胚胎植入前非整倍體篩查（PGS）、無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）等技術(shù)，是現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)和現(xiàn)代遺傳學(xué)分析技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物。應(yīng)用這些技術(shù)，能在懷孕前挑選正常胚胎，或者在懷孕早期能及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒異常，然后進(jìn)行相應(yīng)的引產(chǎn)的處理，避免先天性缺陷患兒的出生。

在人工輔助生殖領(lǐng)域,為了避免染色體異常和單基因疾病的遺傳,MALBAC技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于胚胎植入前基因組篩查(PGS)和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)。

迄今為止，北醫(yī)三院已經(jīng)完成染色體疾病或胚胎遺傳學(xué)篩查2000余例例。而近兩年來，利用高通量測序技術(shù)同時(shí)進(jìn)行單基因病和染色體異常的診斷和篩查，提高了植入前遺傳學(xué)診斷的效率。

世界首例MALBAC胚胎全基因組擴(kuò)增測序試管嬰兒在北醫(yī)三院誕生，研究人員與首例嬰兒合影（前排左起依次為謝曉亮、喬杰、湯富酬）

Q.您介紹一下MALBAC技術(shù)，和它所應(yīng)用的案例，以及它的意義和前景？

喬杰：MALBAC是單細(xì)胞基因組擴(kuò)增高通量測序技術(shù)，它是世界上目前最先進(jìn)的全基因組擴(kuò)增技術(shù)之一，可以在胚胎移植前對(duì)胚胎完成全面準(zhǔn)確的遺傳診斷，并可以同時(shí)避免染色體異常和危險(xiǎn)點(diǎn)突變的發(fā)生。這項(xiàng)技術(shù)是由北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心（BIOPIC）主任、哈佛大學(xué)終身教授謝曉亮領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)明。

早年，謝曉亮在北京大學(xué)做報(bào)告，題目就是他的單細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)，我們很感興趣。因?yàn)槲覀冏雠R床診斷時(shí)，非常關(guān)注每一步的細(xì)節(jié)，單細(xì)胞擴(kuò)增就是其中非常重要的一步，其精髓在于“精準(zhǔn)”——擴(kuò)增得“精準(zhǔn)”，檢測的最終結(jié)果才會(huì)更準(zhǔn)確。后來謝曉亮教授找我要一份精子活力報(bào)告，我跟他說：“你可別光研究精子，一定要研究卵子?！?/p>

后來，BIOPIC的謝曉亮團(tuán)隊(duì)、湯富酬團(tuán)隊(duì)與我們一同合作，使得這項(xiàng)技術(shù)在生殖醫(yī)學(xué)中得以應(yīng)用。

這個(gè)成果的創(chuàng)新點(diǎn)是通過分析患者的胚胎細(xì)胞，在單細(xì)胞水平上進(jìn)行高通量測序，即可檢測致病基因突變位點(diǎn)和全基因組范圍染色體異常。染色體異常(即染色體層面上的拷貝數(shù)變異)是流產(chǎn)及許多遺傳性疾病的主要致因。

受益于該項(xiàng)技術(shù)而健康誕生的嬰兒被稱為 MALBAC寶寶。

2014年9月19日，世界首例 MALBAC寶寶在北京大學(xué)第三醫(yī)院誕生。孩子的父親患有嚴(yán)重的單基因遺傳病——遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤，他們想生育不攜帶致病位點(diǎn)的健康孩子。夫婦倆在北醫(yī)三院嘗試做試管嬰兒，通過體外受精技術(shù)，共得到這對(duì)夫婦的18個(gè)胚胎，經(jīng)過致病突變位點(diǎn)檢測和染色體篩查，發(fā)現(xiàn)共有7個(gè)胚胎是既沒有點(diǎn)突變，也沒有染色體異常的，我們從中選了第4號(hào)胚胎進(jìn)行移植。挑選正常胚胎成功移植，健康的孩子出生，隨后的臍血基因檢測再次證實(shí)，嬰兒不含致病位點(diǎn)。

2014年11月30日，第二位MALBAC寶寶誕生。這次嚴(yán)重單基因遺傳病的攜帶者是母親——攜帶少汗型外胚層發(fā)育不良致病突變基因。因此我們可以不提取胚胎細(xì)胞，僅使用卵母細(xì)胞分裂成卵子時(shí)殘留在細(xì)胞中的極體進(jìn)行檢測，既可以檢出胚胎是否攜帶基因缺陷。這對(duì)夫婦的5個(gè)胚胎，其中2個(gè)胚胎既不攜帶致病基因，也沒有染色體異常，我們選了一個(gè)看上去最健康的移植。這個(gè)孩子健康出生，而且肯定不再會(huì)把該疾病傳給后代。

在這兩個(gè)病例中, MALBAC 極低的假陽性和假陰性率完美地滿足了父母希望后代不再攜帶嚴(yán)重的雜合致病突變的要求。

目前，這種方法所覆蓋的單基因疾病已經(jīng)有百余種，除了多發(fā)性骨軟骨瘤，還有少汗型外胚層發(fā)育不全、脊肌萎縮癥、楓糖尿病、多囊腎、α-地中海貧血、原發(fā)性免疫缺陷等。

類似的方法還可以減少某些疾病(如乳腺癌)在下一代中的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。選擇一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)較低的等位基因(如特定的 BRCA 基因序列)在技術(shù)上是可行的，但在倫理層面上還需進(jìn)一步討論。

Q.從2010年始，您與北大團(tuán)隊(duì)合作，圍繞人類生殖細(xì)胞與胚胎發(fā)育機(jī)制開展了一系列研究，取得重大突破。作為一名臨床醫(yī)生，您為何關(guān)注這么基礎(chǔ)的研究？

喬杰：生殖細(xì)胞（精子和卵子）是人類維持生命延續(xù)、代代相傳的種子和紐帶。這類特殊的細(xì)胞與其他細(xì)胞有何不同？基因表達(dá)調(diào)控的特征是什么？祖父輩及父母把哪些遺傳序列、表觀遺傳記憶保留給后代？哪些表觀遺傳記憶信息必須需要清除？人類對(duì)這些問題還缺乏深刻的認(rèn)識(shí)。而且，很多成年疾病可能和她孕期的環(huán)境造成的表觀遺傳改變相關(guān)。

北京大學(xué)湯富酬教授一直從事人類早期胚胎以及生殖系細(xì)胞中基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控方面的研究，并系統(tǒng)發(fā)展了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、單細(xì)胞DNA甲基化組測序、單細(xì)胞多組學(xué)平行測序等功能基因組學(xué)高通量測序技術(shù)體系。

我們就希望借助于湯富酬教授所發(fā)展的各種技術(shù)，去研究生殖細(xì)胞分裂過程中的基因水平的變化——正常的生理過程是怎樣的？產(chǎn)生的病理變化是怎樣的？由此希望解決的問題是：試管嬰兒在體外培養(yǎng)過程中，用怎樣的干預(yù)手段能得到更好的結(jié)果。

近年來，我們應(yīng)用單個(gè)卵母細(xì)胞全基因測序技術(shù)，構(gòu)建高精度重組定位的個(gè)人遺傳表達(dá)譜，并將其應(yīng)用于臨床植入前遺傳學(xué)診斷和篩查；我們采用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)繪制出人類植入前胚胎和胚胎干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組全景圖，以及世界首個(gè)人類早期胚胎DNA甲基化全景觀圖譜，系統(tǒng)闡述了人類胚胎生殖細(xì)胞及其微環(huán)境細(xì)胞發(fā)育過程中的基因表達(dá)圖譜及其調(diào)控機(jī)理。

相關(guān)的研究成果發(fā)表在《CELL》、《NATURE》等雜志上。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)輔助生殖技術(shù)的安全性評(píng)估、生殖內(nèi)分泌與代謝性疾病是否會(huì)遺傳給后代或隔代遺傳、反復(fù)流產(chǎn)或胚胎停育及臨床上生殖細(xì)胞發(fā)育異常相關(guān)疾病的研究將有深遠(yuǎn)影響。

Q.請(qǐng)您談?wù)勎磥砩翅t(yī)學(xué)中，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的愿景？

喬杰：我們希望通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，一方面能夠精準(zhǔn)挑選健康的胚胎，讓治療的成功率進(jìn)一步增加；另一方面，進(jìn)一步讓更多的遺傳病能被診斷，阻斷出生缺陷；第三，希望在一些嚴(yán)重影響人類健康的疾病上，利用細(xì)胞治療等手段，有更多的干預(yù)探索。目前，少數(shù)國家已經(jīng)開始對(duì)某些線粒體疾病應(yīng)用抑制技術(shù)，也有正在嘗試的基因編輯工作。但是，由于涉及的是人的胚胎，對(duì)子孫后代影響大，所以它的安全性非常重要，所以還需要更多的研究。

我認(rèn)為，作為醫(yī)務(wù)人員，必須具備持續(xù)學(xué)習(xí)的能力。不僅要緊抓前沿，也要拓展涉獵面。除了醫(yī)學(xué)本身，對(duì)各個(gè)學(xué)科的發(fā)展都要給予關(guān)注，能夠及時(shí)學(xué)習(xí)新的知識(shí)，以應(yīng)用到疾病的預(yù)防、診斷、治療、愈后等環(huán)節(jié)中。

原標(biāo)題：特別策劃 | 喬杰談生殖醫(yī)學(xué)中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

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