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21世紀經(jīng)濟報道記者 林昀肖 北京報道 “干細胞治療為什么被寄予厚望？是因為目前有很多疾病是無法從根本上治愈，只能通過對癥治療緩解癥狀，人們希望通過干細胞技術(shù)的研究，將來能夠治愈目前還不能治愈的疾病。這也是干細胞研究持續(xù)保持高熱度、大量資金持續(xù)投入研究的原因。”近日，源生生物創(chuàng)始人、中國科學院生物物理研究所研究員、俄羅斯自然科學院外籍院士姬廣聚，在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示。

姬廣聚研究干細胞領(lǐng)域已有30年，被稱為“中國逆齡研究第一人”。自2008年回國開始進行衰老相關(guān)性疾病研究后，姬廣聚及其團隊的抗衰老藥物研究已經(jīng)歷三次重大迭代。第一代的抗衰老藥物研究主要基于干細胞技術(shù)；第二代研究是關(guān)注不同種人源干細胞的外泌體，并發(fā)現(xiàn)其中一種干細胞外泌體療效突出；第三代研究是對干細胞外泌體進行多組織分析，發(fā)現(xiàn)其中高表達的小核酸，相較于干細胞與干細胞外泌體，小核酸實現(xiàn)成藥較為容易。

20世紀60年代初，細胞生物學家把細胞衰老定義為細胞周期的永久性阻滯。在這一定義下，姬廣聚介紹，目前靶向衰老細胞的抗衰老策略主要分為兩大類：一是清除衰老細胞，二是抑制與衰老相關(guān)的分泌表型。與上述手段不同，姬廣聚團隊于最近取得重大突破，可以特異性地逆轉(zhuǎn)細胞衰老到年輕狀態(tài)?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)小核酸藥物OS110能夠使衰老細胞重新進入細胞周期并進行分裂、增殖，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)的細胞衰老定義，即衰老細胞永久脫離細胞周期的概念。”

據(jù)介紹，源生生物成立于2015年，由姬廣聚、張丹兩位院士領(lǐng)銜，其主要在培養(yǎng)基、罕見病治療診斷和逆齡三大領(lǐng)域內(nèi)建設(shè)新靶點，展開創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)研究。目前，公司擁有超過30項核心技術(shù)專利和達到國家標準的重點實驗室。在逆齡研究方面，源生生物是全球僅有可實現(xiàn)逆齡核心生物技術(shù)的兩家公司之一。

當前，“干細胞治療”的概念已流行多年，明星打干細胞治療的新聞并不罕見，對很多人而言，干細胞是一個既熟悉又陌生的概念。姬廣聚向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹，干細胞研究可分為4個階段或浪潮：第一個浪潮是在1997年，在此前國際上對干細胞的研究并不多，1997年人胚胎干細胞系建系，此后對干細胞研究大幅增加；第二個浪潮是在時任美國總統(tǒng)奧巴馬上臺后，對美國的公共資源進入干細胞研究領(lǐng)域進行解禁；第三個浪潮是在2007年，日本京都大學教授山中伸彌教授通過導入干性因子把成纖維細胞導成多能干細胞，并將其稱為iPSC。此后，干細胞研究到了一個新的高潮；而目前正處于第四個浪潮中，即干細胞技術(shù)應(yīng)用研究的浪潮。

2024年已經(jīng)是姬廣聚研究干細胞的第30年，姬廣聚是在德國讀博期間開始從事干細胞研究的，師從“歐洲干細胞之父”于爾根·海席勒。在國外期間，姬廣聚主要從事干細胞相關(guān)基礎(chǔ)研究，研究干細胞的分化調(diào)控和機制等方面。

在2008年，姬廣聚開始研究衰老相關(guān)性疾病的發(fā)展機制和干預(yù)，在該研究中，最初使用干細胞進行干預(yù)。研究結(jié)果顯示，干細胞可以使小鼠壽命延長約20%，同時，姬廣聚團隊也在機制方面進行深入研究，靶點較為明確。

不過，姬廣聚對延長小鼠壽命約20%的實驗結(jié)果并不滿意，認為這并非其終極目標?！坝捎诟杉毎伤庉^為困難，我們就展開了干細胞外泌體的研究。”

在對外泌體的研究中，姬廣聚團隊發(fā)現(xiàn)其中一種干細胞外泌體療效突出，使小鼠壽命延長接近30%，同時整體功能改善很好，由此形成其第二代抗衰老產(chǎn)品。姬廣聚介紹，相較于第一代干細胞技術(shù)，第二代干細胞外泌體技術(shù)可能會進一步使人體衰老速度減緩10-15年。

但與此同時，姬廣聚團隊也發(fā)現(xiàn)，干細胞外泌體在成藥方面更為困難，其生物學特性和成分十分復(fù)雜，每一種外泌體中含有上千種成分，在成藥時難以明確其成分。對此，姬廣聚團隊對干細胞外泌體進行多組織分析，發(fā)現(xiàn)其中有一種干細胞外泌體高表達的小核酸顯著延長小鼠壽命，改善小鼠各種生物學功能。

“我們的第三代技術(shù)有望實現(xiàn)生物年齡部分逆轉(zhuǎn)。根據(jù)目前的試驗數(shù)據(jù)，這種技術(shù)或許能將80多歲人的生物年齡逆轉(zhuǎn)到大約50歲的水平。所以我們稱其為‘逆齡’，與抗衰老的概念不同?！凹V聚介紹。

但同時，姬廣聚也強調(diào)，盡管其技術(shù)能夠?qū)⑺ダ霞毎謴?fù)到年輕狀態(tài)，但這種轉(zhuǎn)變并非沒有限制。同時，目前的抗衰老技術(shù)雖然可以幫助人類健康地延長壽命，但并不意味著能夠?qū)崿F(xiàn)永生?！凹毎至汛嬖谝粋€自然的極限，這是人類壽命最多能達到120歲的原因。雖然細胞可以通過技術(shù)恢復(fù)年輕，從而恢復(fù)其生理功能，但是人類的年齡極限本身是很難被突破的?！?/p>如何實現(xiàn)“逆齡”？

姬廣聚指出，關(guān)于“逆齡”的相關(guān)研究過程十分復(fù)雜，其中既涉及偶然性，也有必然性。在必然性方面，抗衰老研究過程中有一個無法回避的問題，即衰老的本質(zhì)，根據(jù)20世紀60年代初的定義，細胞衰老是指細胞周期的永久性阻滯。

在這一定義的指導下，研究主要集中于抗衰老和延緩衰老方面。姬廣聚介紹，當前抗衰老研究方面的策略主要有兩種，第一是將體內(nèi)衰老細胞清除，清除手段包括使用葉綠醇等小分子藥物；第二是抑制與衰老相關(guān)的分泌表型，代表藥有二甲雙胍，衰老細胞會大量釋放衰老相關(guān)分泌表型（SASP），SASP會不斷惡化細胞微環(huán)境，進一步加重細胞衰老。

然而，從臨床和人體生理功能角度考慮，姬廣聚指出，隨著年齡的增長，人體內(nèi)衰老細胞積累越來越多，無法做到全部清除，即使能夠被清除，也可能會對機體的組織功能造成進一步損害。同時，衰老細胞不會凋亡，是功能異常的僵尸細胞，并伴隨終生。

“因此，我們在考慮能否使細胞重新回到正常態(tài)，我們對延長壽命效果突出的小核酸進行研究發(fā)現(xiàn)其能夠使衰老細胞重新進入細胞周期并進行分裂、增殖，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)的細胞衰老定義，即衰老細胞永久脫離細胞周期的概念?！凹V聚介紹。

此后，姬廣聚團隊為進一步研究逆轉(zhuǎn)衰老的細胞，構(gòu)建了帶熒光標簽的穩(wěn)態(tài)衰老細胞系。經(jīng)從分子細胞到動物實驗整個過程的研究，其團隊成功觀察到小核酸藥物OS110使衰老細胞重新分裂增殖。通過對25個月的小鼠（相當于人類80歲左右）注射藥物，并觀察給藥后5個月（30個月齡）小鼠（相當于人類的96歲左右）時的情況，其團隊發(fā)現(xiàn)，在外觀上改善了衰老小鼠的弓背、脫毛現(xiàn)象；功能研究顯示衰老小鼠的運動功能、平衡能力和學習記憶能力都得到增強。

在安全性方面，姬廣聚介紹，在目前進行的實驗中，小核酸藥物OS110已經(jīng)展現(xiàn)出很好的安全性和有效性，這些實驗涵蓋了多個層面，包括針對衰老模型的動物實驗和細胞學測試、至瘤性試驗、毒理測試等，均未觀察到與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如腫瘤發(fā)生等。具體而言，在多批次OS110動物給藥組實驗中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生，其中涉及超過100只不同衰老模型和其他模型組的實驗鼠。細胞學試驗和動物實驗，包括單細胞測序和其他組學分析，也未檢測到腫瘤標志物或其他腫瘤相關(guān)指標。

當前，小核酸藥物OS110的全部動物實驗已經(jīng)完成，姬廣聚介紹，該藥物預(yù)計在2024年春季進行中美IND雙報，開始進行臨床研究。在申報適應(yīng)癥方面，姬廣聚指出，由于抗衰老的相關(guān)指標很多，且周期較長，并不會直接將“抗衰老”作為適應(yīng)癥申報，而是要以具體的衰老相關(guān)性疾病為抓手，例如帕金森病、阿爾茨海默病、糖尿病腎病等，此后再擴展到其它衰老方面。

在逆齡創(chuàng)新藥未來產(chǎn)業(yè)化發(fā)展方面，姬廣聚也介紹，除人用藥方面外，源生生物也會布局寵物板塊，針對當前人們十分關(guān)注的寵物衰老問題，從寵物貓抗衰老入手進行研究。據(jù)了解，目前，源生生物寵物逆齡藥物早期研發(fā)、動物試驗等均已完成，藥物工藝開發(fā)已開始，多家中國寵物藥機構(gòu)也正與源生生物尋求授權(quán)合作。

企業(yè)檔案：源生生物由姬廣聚院士和張丹院士領(lǐng)銜，專注于創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)研發(fā)，旨在用細胞及小核酸技術(shù)逆轉(zhuǎn)衰老和治療衰老相關(guān)疾病。憑借團隊近20年在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)驗和臨床經(jīng)驗，以及自身構(gòu)建起的生物醫(yī)藥技術(shù)平臺，源生生物持續(xù)在培養(yǎng)基、罕見病治療診斷和逆齡三大領(lǐng)域內(nèi)建設(shè)新靶點，展開創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)研究，多項技術(shù)獲得重要突破。目前，公司擁有超過30項核心技術(shù)專利和達到國家標準的重點實驗室，其中包括多項全球首創(chuàng)的創(chuàng)新藥研發(fā)核心技術(shù)。

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