結(jié)直腸癌（CRC）是全球主要的健康威脅之一。盡管手術(shù)、化療和放療等傳統(tǒng)治療方法取得了進(jìn)展，但CRC的發(fā)病率和死亡率仍在持續(xù)上升。免疫治療因其能夠引起持久和可持續(xù)的抗腫瘤反應(yīng)而備受關(guān)注，但困擾臨床免疫治療CRC的兩大難題仍然沒有解決：一是CRC存在特定的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。這種微環(huán)境不僅能夠抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，還為腫瘤細(xì)胞提供了逃逸免疫監(jiān)視條件。二是腸道菌群失調(diào)。腸道內(nèi)的微生物不僅參與腸道的局部免疫反應(yīng)，還通過血液-腸道屏障與全身免疫系統(tǒng)相互作用，而腸道菌群失調(diào)，則可能通過改變免疫細(xì)胞的功能或數(shù)量，削弱免疫治療的效果。因此，從改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境和緩解腸道菌群失調(diào)方面進(jìn)行藥物開發(fā)，具有重要意義。

鑒于此，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院?四川省人民醫(yī)院、電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院肖波教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型納米細(xì)菌平臺(tái)LR-S-CD/CpG@LNP，通過整合光療法、免疫治療和微生物代謝調(diào)節(jié)三重作用機(jī)制，不僅能夠通過原位疫苗效應(yīng)有效抑制原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤的生長，還能調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防和治療CRC的肝轉(zhuǎn)移。相關(guān)工作以“Nano-Armed Limosilactobacillus reuteri for Enhanced Photo-Immunotherapy and Microbiota Tryptophan Metabolism against Colorectal Cancer”為題在線發(fā)表在《Advanced Science》。論文通訊作者為電子科技大學(xué)肖波教授、俎夢(mèng)航博士和西南大學(xué)石瀟瀟副教授。

【文章要點(diǎn)】

本研究開發(fā)了一種響應(yīng)活性氧（ROS）的細(xì)菌基納米平臺(tái)LR-S-CD/CpG@LNP。該系統(tǒng)將免疫佐劑（CpG）和以桑葉為碳源的碳點(diǎn)（CD）共載的桑葉脂質(zhì)納米粒子（CD/CpG@LNPs）通過ROS響應(yīng)性連接物連接到有益菌Limosilactobacillus reuteri（LR）表面。通過一系列實(shí)驗(yàn)，包括光學(xué)性能、理化性質(zhì)分析、ROS響應(yīng)性釋放、細(xì)菌活力測(cè)試和胃腸道穩(wěn)定性評(píng)估，證實(shí)了該有益菌藥遞送平臺(tái)的成功構(gòu)建（圖1）。

圖1 LR-S-CD/CpG@LNPs的制備及其理化性質(zhì)表征

體外實(shí)驗(yàn)表明，在近紅外光（NIR）照射下，CD/CpG@LNPs的光熱和光動(dòng)力特性誘導(dǎo)了原位結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡（ICD），將"冷"腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?熱"腫瘤（圖2A-J）。產(chǎn)生的新抗原和釋放的CpG作為有效的原位疫苗刺激樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，繼而激活抗腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)（圖2K）。

圖2 CD/CpG@LNPs的體外促凋亡、免疫原性死亡和DC成熟作用

體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)表明，與單獨(dú)使用CD/CpG@LNPs相比，口服基于益生菌LR的LR-S-CD/CpG@LNPs顯著延長納米藥物在結(jié)腸中的停留時(shí)間，即延長至72 h（圖3A，B）。此外，本研究采用的ROS響應(yīng)型連接子，增強(qiáng)了CD/CpG@LNPs在結(jié)直腸腫瘤中的釋放、穿透及積累能力（圖3C-D）。

圖3口服CD/CpG@LNPs或LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR的腫瘤積累和體內(nèi)分布

體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)表明，與CD/CpG@LNPs相比，LR表面結(jié)合的CD/CpG@LNPs表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗腫瘤效果。特別是在NIR照射下，LR-S-CD/CpG@LNPs組的腫瘤抑制效果更為顯著，腫瘤數(shù)量減少了1.9倍，且腫瘤體積大幅減?。▓D4A-E）。LR不僅通過其本身的生物學(xué)特性幫助納米顆粒在結(jié)腸中更長時(shí)間停留，提高了藥物在腫瘤微環(huán)境中的積累，還通過增強(qiáng)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了CD/CpG@LNPs的治療效力（圖4F-I）。

圖4口服CD/CpG@LNPs或LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR對(duì)原位CRC的治療效果

進(jìn)一步的體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LR-S-CD/CpG@LNPs的光免疫治療和腸道微生物代謝物調(diào)節(jié)共同抑制了原位結(jié)直腸腫瘤和肝轉(zhuǎn)移（圖5A-F）。進(jìn)一步的研究機(jī)制發(fā)現(xiàn)該治療方案顯著增加了有益菌群（如Lactobacillus和Alistipes）的豐度，同時(shí)降低了有害菌群（如Enteroba?teriaceae）的比例（圖5G-I）。同時(shí)，代謝組學(xué)分析表明，LR-S-CD/CpG@LNPs處理組中Lactobacillus豐度的上調(diào)導(dǎo)致吲哚-3-醛（I3A）水平升高，這是一種通過芳香烴受體發(fā)揮作用的色氨酸代謝物，可以刺激CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ（IFN-γ），從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答（圖5J-M）。

圖5口服LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR對(duì)原位CRC和肝轉(zhuǎn)移的體內(nèi)治療作用、腸道微生物群和代謝調(diào)節(jié)

【結(jié)論與展望】

綜上所述，本研究基于光治療誘導(dǎo)的原位疫苗與益生菌結(jié)合，開發(fā)了LR-S-CD/CpG@LNPs這一創(chuàng)新性治療系統(tǒng)，用于CRC及其轉(zhuǎn)移的高效光/免疫治療及微生物代謝調(diào)控。研究中采用ROS可裂解連接子，將LR與包裹CD和CpG的桑葉脂質(zhì)納米顆粒（CD/CpG@LNPs）相連接，實(shí)現(xiàn)了腸腔滯留藥物在腫瘤區(qū)域的精準(zhǔn)釋放。通過NIR照射，腫瘤區(qū)域的溫度升高和細(xì)胞毒性ROS水平顯著提升，誘導(dǎo)腫瘤ICD的同時(shí)形成原位疫苗，促進(jìn)了DCs的成熟以及后續(xù)的抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)。此外，LR代謝色氨酸生成I3A進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并調(diào)控腸道微生物群，增加有益菌（如Lactobacillus和Alistipes）的豐度，降低有害菌（如Enteroba?teriaceae）的豐度。本研究驗(yàn)證了該基于有益菌的抗腫瘤原位疫苗系統(tǒng)（LR-S-CD/CpG@LNPs）在CRC及其肝轉(zhuǎn)移治療中的顯著療效，為未來CRC治療提供了全新的方法與思路（圖6）。

圖6 口服LR-S-CD/CpG@LNPs聯(lián)用NIR實(shí)現(xiàn)腫瘤積聚、原位疫苗和激活針對(duì)CRC的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)示意圖

作者信息

肖波：電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院?四川省人民醫(yī)院、電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。主要從事慢性炎癥性疾病和惡性腫瘤治療相關(guān)納米藥物系統(tǒng)研究。先后入選國家級(jí)青年人才（生物與新醫(yī)藥技術(shù)）、“全球前2%頂尖科學(xué)家”（藥學(xué)/生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域）和重慶市杰出青年基金獲得者（醫(yī)學(xué)領(lǐng)域）等。近年來，以獨(dú)立或最后通訊作者身份在Gastroenterology、Advanced Materials、ACS Nano、Advanced Drug Delivery Reviews、Journal of Controlled Release、Acta Pharmaceutica Sinica B、Advanced Science和Advanced Functional Materials等國際權(quán)威期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇，申請(qǐng)美國專利3項(xiàng)（授權(quán)1項(xiàng)）和中國專利10余項(xiàng)（授權(quán)4項(xiàng)，轉(zhuǎn)讓1項(xiàng)）。擔(dān)任Research、Acta Pharmaceutica Sinica B和Asian J. Pharm. Sci.等期刊青年編委、中國藥學(xué)會(huì)智能藥物專委會(huì)委員和中國生物材料學(xué)會(huì)醫(yī)療器械與生物材料分會(huì)委員等。

石瀟瀟：副教授，2022年6月畢業(yè)于廈門大學(xué)，2022年7月就職于西南大學(xué)。主要研究方向是微/納米藥物遞送系統(tǒng)用于疾病的診療一體化研究。目前參與發(fā)表SCI論文20余篇，其中以第一作者、通訊作者（含共同）身份在Acc. Mater. Res.、Nano Today、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Biomaterials、Small Methods等高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文10余篇，影響因子大于10的論文8篇。此外，申請(qǐng)人已取得國家發(fā)明專利7項(xiàng)（授權(quán)），主持國家自然科學(xué)基金、重慶市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、西南大學(xué)中央高校基本業(yè)務(wù)費(fèi)各一項(xiàng)。

原文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202410011

來源：BioMed科技

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