中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)免疫學(xué)紐

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組

《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)

《兒童呼吸在線》主編 申昆玲

一、前言

食物過(guò)敏是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，其中牛奶蛋白過(guò)敏（cow'smilk protein allergy，CMPA）多見(jiàn)于嬰幼兒，為牛奶蛋白引起的異?；蜻^(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可由IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)或兩者混合介導(dǎo)。因診斷方法及流行病學(xué)調(diào) 查設(shè)計(jì)不同，CMPA患病率報(bào)道不一，約為2%～7.5%。中國(guó)部分城市的研究顯示，0～3歲嬰幼兒CMPA患病率約為0.83%～3.5%。CMPA癥狀無(wú)特異性，?？衫奂岸嗥鞴傧到y(tǒng)，如皮膚、胃腸道及呼吸系統(tǒng)等，甚至可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。多數(shù)CMPA患兒預(yù)后較好，約85%～90%的CMPA患兒在3歲左右出現(xiàn)臨床耐受。然而從過(guò)敏性疾病的自然病程研究中發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏癥狀可能在不同時(shí)期表現(xiàn)在不同器官系統(tǒng)，因而對(duì)這部分患兒值得重點(diǎn)關(guān)注。CMPA早期診斷及正確地治療有利于減輕疾病對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

二、方法學(xué)

1.文獻(xiàn)查詢(xún)：檢索了截至2011年5月Pubmed，Cochrane，EMBA E，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)刊登的相關(guān)文獻(xiàn)。

2.證據(jù)水平及推薦等級(jí)：參照 2001年英國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)與推薦意見(jiàn)強(qiáng)度，將證據(jù)水平分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ5個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為A、B、C、D4 個(gè)等級(jí)（表1），結(jié)果以［證據(jù)水平／推薦等級(jí)］表示。

3.檢索結(jié)果：使用關(guān)鍵詞初步檢索到關(guān)于牛奶過(guò)敏診治的相關(guān)文獻(xiàn)922 篇，按照納入／排除標(biāo)準(zhǔn)篩選與嬰幼兒牛奶 過(guò)敏診斷、治療、預(yù)防相關(guān)的文獻(xiàn)，最終入選合格文獻(xiàn)124篇，包括診斷試驗(yàn)12篇、系統(tǒng)綜述4篇、指南6篇、綜述31篇、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)22篇、隊(duì)列研究3篇、其他文獻(xiàn)46篇，其中在研究設(shè)計(jì)上具有較高質(zhì)量證據(jù)文獻(xiàn)51篇（41.1%）。

三、CMPA的診斷

CMPA可由IgE、非IgE或兩者共同介導(dǎo)，口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)是確診的依據(jù)（圖1）。

1.病史采集：CMPA癥狀多樣，通常無(wú)特異性，最常累及消化道、皮膚粘膜和呼吸道。因此，病史應(yīng)重點(diǎn)詢(xún)問(wèn)牛奶攝入與臨床表現(xiàn)的關(guān)系，包括癥狀出現(xiàn)的年齡、進(jìn)食后癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、癥狀是否均與進(jìn)食牛奶有關(guān)、停食牛奶后癥狀是否有改善、最近一次出現(xiàn)癥狀的時(shí)間等。家長(zhǎng)記錄連續(xù)2周內(nèi)的飲食日記可提供更為可靠的病史資料。此外，對(duì)于有牛奶蛋白過(guò)敏高風(fēng)險(xiǎn)的兒童應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。目前認(rèn)為牛奶蛋白過(guò)敏高危兒包括：本身具有特應(yīng)質(zhì)、或合并其他過(guò)敏性疾病、或具有過(guò)敏性疾病家族史者（如濕彥、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、其他食物過(guò)敏等）?？梢傻牟∈泛团R床表現(xiàn)可為診斷提供線索，但仍需注意鑒別診斷。

根據(jù)臨床表現(xiàn)可將CMPA分為輕～中度和重度。具有一種或多種下列癥狀為輕～中度CMPA：①胃腸道：反復(fù)反流、嘔吐、腹瀉、便秘（伴或不伴肛周皮彥）、便血；②皮膚：濕疹樣表現(xiàn)、紅斑、風(fēng)團(tuán)、血管性水腫；③呼吸系統(tǒng)：非感染性流涕、慢性咳嗽及喘息；④一般情況：持續(xù)腸痊孿（≥3h/d，≥3次/周，持續(xù)≥3周）。具有1種或多種下列癥狀為重度牛奶蛋白過(guò)敏：①胃腸道：由于拒食、腹瀉、嘔吐或反流造成生長(zhǎng)障礙、中到大量的便血造成血紅蛋白下降、蛋白丟失性腸病、內(nèi)鏡或組織學(xué)證實(shí)的腸病或潰瘍性結(jié)腸炎；②皮膚：嚴(yán)重滲出性濕疹樣表現(xiàn)伴有生長(zhǎng)障礙、低蛋白性貧血或缺鐵性貧血；③呼吸系統(tǒng)：伴有呼吸困難的急性喉頭水腫或支氣管阻塞；④?chē)?yán)重過(guò)敏反應(yīng)：癥狀進(jìn)展迅速、累及兩個(gè)以上器官系統(tǒng)，尤其是心血管系統(tǒng)，出現(xiàn)如血壓下降及心律失常等表現(xiàn)，甚至過(guò)敏性休克。

2.體格檢查：除注意皮膚、消化道等靶器官的體征外，還應(yīng)關(guān)注全身的健康情況，如貧血、營(yíng)養(yǎng)不良以及生長(zhǎng)發(fā)育落后等。

3.診斷試驗(yàn)：當(dāng)病史或臨床資料提示CMPA可能時(shí)，需進(jìn)一步檢查以確定診斷。

（1）皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（skin prick test）：可采用新鮮牛奶或 者商品化牛奶蛋白過(guò)敏原提取液進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺，但新鮮牛奶點(diǎn)刺試驗(yàn)還存在標(biāo)準(zhǔn)化、感染等問(wèn)題，需要謹(jǐn)慎對(duì)待。當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照丘疹平均直徑[（最長(zhǎng)徑＋與之垂直橫徑）/2≥3mm，陰性對(duì)照（生理鹽水）丘疹平均直徑＜3mm時(shí)，牛奶蛋白抗原反應(yīng)的丘疹平均直徑較陰性對(duì)照大3mm為陽(yáng)性。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陰性可基本排除IgE介導(dǎo)的CMPA；陽(yáng)性尚不能確診，需排除假陽(yáng)性以及致敏狀態(tài)。

皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)為體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，可能出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，必須在具備急救設(shè)施的醫(yī)院內(nèi)在專(zhuān)科醫(yī)生監(jiān)督下操作。此外，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)對(duì)非IgE介導(dǎo)的CMPA（如牛奶蛋白誘導(dǎo)的腸炎、結(jié)腸炎等）不具診斷價(jià)值。

（2）血清牛奶特異性IgE抗體測(cè)定：為體外篩查試驗(yàn)。牛奶特異性IgE抗體陽(yáng)性而無(wú)臨床癥狀，考慮為臨床致敏狀態(tài)。隨牛奶特異性IgE濃度增加，出現(xiàn)需治療的癥狀幾率亦增加，但確診仍需口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)。

牛奶蛋白誘導(dǎo)的食管炎、胃腸炎、結(jié)腸炎等多屬非IgE介導(dǎo)，或?yàn)橛珊闲停↖gE和非IgE共同介導(dǎo)），故難以用皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和血清特異性IgE檢測(cè)結(jié)果判斷。若病史提示癥狀與牛奶攝入密切相關(guān)時(shí)，可行消化道內(nèi)鏡檢查。內(nèi)窺鏡檢查可獲取消化道粘膜標(biāo)本，若粘膜下嗜酸細(xì)胞每高倍視野＞15～20個(gè)，即可診斷為嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。

由于食物蛋白進(jìn)入人體后都會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，故臨床上不能以食物特異性IgG檢測(cè)作為篩查和診斷食物過(guò)敏的方法。

（3）牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)：口服激發(fā)試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)先進(jìn)行牛奶回避試驗(yàn)。飲食中回避牛奶或奶制品2～4周，記錄臨床癥狀；若癥狀改善，考慮該兒童臨床癥狀可能與CMPA有關(guān)，需行口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)確診。

口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)包括開(kāi)放激發(fā)試驗(yàn)（open challengetest）和雙盲安慰劑對(duì)照激發(fā)試驗(yàn)（double-blind placebo- controlled challengetest），后者是確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于嬰幼兒多表現(xiàn)為客觀臨床癥狀，基本不受心理因素影響，故可用開(kāi)放激發(fā)試驗(yàn)確診。激發(fā)試驗(yàn)時(shí)牛奶初始量以不能引起癥狀的小劑量開(kāi)始，通常將1滴牛奶滴在嘴唇；激發(fā)量逐漸增加為0.5、1.0、3.0、10、30、50、100、200ml。每次增量問(wèn)隔時(shí)問(wèn)應(yīng)根據(jù)病史或懷疑的過(guò)敏類(lèi)型來(lái)確定，一般為20～30min。激發(fā)過(guò)程中監(jiān)測(cè)并記錄相關(guān)癥狀，當(dāng)激發(fā)試驗(yàn)誘發(fā)出癥狀，即可確診牛奶過(guò)敏。若未能誘發(fā)出癥狀，醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)家長(zhǎng)離院后繼續(xù)觀察兒童表現(xiàn)至少72h，并仔細(xì)記錄癥狀，以免漏診遲發(fā)型CMPA。

口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、家長(zhǎng)與兒童的從性差，且因存在一定風(fēng)險(xiǎn)，故須在具有急救設(shè)備的醫(yī)院內(nèi)并由專(zhuān)業(yè)人員實(shí)施。對(duì)于曾發(fā)生過(guò)嚴(yán)重CMPA反應(yīng)的患兒不宜進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。

四、CMPA的飲食管理及治療

CMPA缺乏特異性治療方法?；乇芘Ｄ痰鞍资亲钪饕闹委煷胧I／A] ，同時(shí)應(yīng)在皮膚科、消化科、耳鼻咽喉科及呼吸科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師協(xié)作下進(jìn)行對(duì)癥治療。

（ 一） 飲食管理

治療牛奶蛋白過(guò)敏的最佳方法是回避牛奶蛋白[I／A] ，同時(shí)給予低過(guò)敏原性配方替代治療，以提供生長(zhǎng)所需的能量及營(yíng)養(yǎng)。

1.人乳喂養(yǎng)兒發(fā)生CMPA：繼續(xù)人乳喂養(yǎng)［v／D］，母親需回避牛奶及其制品至少2周；部分過(guò)敏性結(jié)腸炎兒童母親需持續(xù)回避4周。若母親回避牛奶及其制品后兒童癥狀明顯改善，母親可逐漸加入牛奶，如癥狀未再出現(xiàn)，則可恢復(fù)正常飲食；如癥狀再現(xiàn)，則母親在哺乳期間均應(yīng)進(jìn)行飲食回避，并在斷離人乳后給予深度水解蛋白配方或氨基酸配方替代。因牛奶為鈣的主要來(lái)源，母親回避飲食期間應(yīng)注意補(bǔ)充鈣劑［v／D］。此外，嚴(yán)重CMPA患兒，母親飲食回避無(wú)效時(shí)，可考慮直接采用深度水解蛋白配方或氨基酸配方替代。

2.配方奶喂養(yǎng)兒發(fā)生CMPA：≤2歲CMPA患兒應(yīng)完全回避含有牛奶蛋白成分的食物及配方，并以低過(guò)敏原性配方替代［I／A］；＞2歲CMPA患兒由于食物來(lái)源豐富，可滿足生長(zhǎng)發(fā)育需要，故可進(jìn)行無(wú)奶飲食。

(1）氨基酸配方：氨基酸配方不含肽段、完全由游離氨基酸按一定配比制成，故不具有免疫原性。對(duì)于牛奶蛋白合并多種食物過(guò)敏、非IgE介導(dǎo)的胃腸道疾病、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、嚴(yán)重牛奶蛋白過(guò)敏、不能耐受深度水解蛋白配方者推薦使用氨基酸配方［I／A］ 。

(2）深度水解配方：深度水解配方是將牛奶蛋白通過(guò)加熱、超濾、水解等特殊工藝使其形成二肽、三肽和少量游離氨基酸的終產(chǎn)物，大大減少了過(guò)敏原獨(dú)特型抗原表位的空間構(gòu)象和序列，從而顯著降低抗原性，故適用于大多數(shù)CMPA患兒［I／A］。＜10%牛奶蛋白過(guò)敏患兒不能耐受深度水解配方，故在最初使用時(shí)，應(yīng)注意有無(wú)不良反應(yīng)。

(3）大豆蛋白配方：以大豆為原料制成，不含牛奶蛋白，其他基本成分同常規(guī)配方。由于大豆與牛奶間存在交叉過(guò)敏反應(yīng)且其營(yíng)養(yǎng)成分不足，一般不建議選用大豆蛋白配方進(jìn)行治療，經(jīng)濟(jì)確有困難且無(wú)大豆蛋白過(guò)敏的＞6月齡患兒可選用大豆蛋白配方；但對(duì)于有腸絞痛癥狀者不推薦使用［v／D］。

(4）其他動(dòng)物奶：考慮營(yíng)養(yǎng)因素及交叉過(guò)敏反應(yīng)的影響，故不推薦采用未水解的驢乳、羊乳等進(jìn)行替代治療［v／D］。

3.牛奶特異性口服免疫療法：是指給CMPA患兒服用小劑量的牛奶蛋白以刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，此方法是目前治療食物過(guò)敏的研究熱點(diǎn)，但尚未廣泛用于臨床。

( 二） 藥物對(duì)癥治療

在回避牛奶蛋白同時(shí)，皮膚科、呼吸科、耳鼻咽喉科及消化科醫(yī)生應(yīng)對(duì)CMPA患兒進(jìn)行對(duì)癥治療，常用的藥物包括腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、抗組胺藥以及白介素-5 抗體等。對(duì)于牛奶蛋白誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)因可危及生命，迅速處理十分重要。腎上腺素是治療嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的首要藥物。一旦發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)需立即使用1‰腎上腺素(1mg／ml）0.01～0.3mg／kg肌肉注 射，必要時(shí)可15min后重復(fù)1次。治療關(guān)鍵是維持呼吸道 通暢和保持有效血液循環(huán)，其他治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物及β受拮抗劑等。

( 三） 隨訪

牛奶及其制品回避過(guò)程中應(yīng)由專(zhuān)科醫(yī)生及營(yíng)養(yǎng)師共同監(jiān)測(cè)患兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況；同時(shí)教育家長(zhǎng)在購(gòu)買(mǎi)食品前應(yīng)先閱讀食品標(biāo)識(shí)，避免無(wú)意攝入。牛奶蛋白回避通常需持續(xù)3 ～ 6個(gè)月，在決定是否恢復(fù)常規(guī)飲食前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，包括PT或sIgE、牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)。對(duì)于重癥 CMPA患兒，再評(píng)估時(shí)sIgE仍處于高水平時(shí)，建議不再進(jìn)行牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行飲食回避［V／D］ 。

五、CMPA的預(yù)防

1.母親妊娠及哺乳期干預(yù)：無(wú)證據(jù)顯示母親妊娠期回 避牛奶和雞蛋會(huì)減少子代過(guò)敏性疾病發(fā)生率；而母親哺乳期飲食干預(yù)除可短時(shí)降低濕疹的發(fā)生率或嚴(yán)重程度外，并不能減少后期其他過(guò)敏性疾病的發(fā)生。故為避免母親、胎兒／嬰兒營(yíng)養(yǎng)不良，不推薦限制母親妊娠期、 哺乳期飲食以預(yù)防CMPA［I／A］ 。

2.純?nèi)巳槲桂B(yǎng)：對(duì)于人乳喂養(yǎng)能否預(yù)防或延緩過(guò)敏性疾病仍存爭(zhēng)議。目前認(rèn)為對(duì)于特應(yīng)性疾病高危兒，純?nèi)巳槲?養(yǎng)至少4個(gè)月，有助于降低2歲內(nèi)兒童特應(yīng)性皮炎及牛奶過(guò)敏的累積發(fā)病率［H／B］。

3.部分水解配方：與純?nèi)巳橄啾?，水解配方?duì)于預(yù)防高危兒CMPA不具優(yōu)勢(shì)；但對(duì)于不能純?nèi)巳槲桂B(yǎng)的高危兒，與普通牛奶蛋白配方相比，采用部分水解配方可預(yù)防或推遲嬰幼兒早期特應(yīng)性皮炎和CMPA的發(fā)生［I／A］。不推薦用大豆蛋白或其他動(dòng)物乳預(yù)防嬰兒CMPA［V／D］ 。

4.固體食物引入：固體食物引入時(shí)間與過(guò)敏性疾病發(fā)生間的關(guān)系尚不肯定。建議CMPA患兒亦可遵循健康嬰幼兒喂養(yǎng)指南。

5.其他：現(xiàn)有證據(jù)顯示，添加益生菌或益生元雖可減少近期濕疹的發(fā)生，但并不能有效預(yù)防其他過(guò)敏性疾病及食物過(guò)敏。

作者 胡燕黎 海武

編輯 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

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