隨著我國經濟社會的快速發(fā)展，應對人口老齡化已成為今后一段時間我國的基本國情。老齡人口的健康給家庭醫(yī)療負擔與社會公共衛(wèi)生支出帶來巨大影響。近年來，人們逐漸意識到骨骼肌對于健康老齡化的重要性。作為人體四大組織之一，肌肉在機體運動和糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調控方面發(fā)揮至關重要的作用。增齡相關的骨骼肌質量和肌肉力量或軀體功能下降被稱為肌少癥，不僅影響患者的生活質量，還與多種慢性疾病及惡性腫瘤的不良預后有關。我國對于肌少癥的認識與研究起步較晚，因此，研究老年個體肌肉萎縮的病因和制定有效防治肌肉流失的干預措施，將有助于提高老年個體的生命質量，加快實現“健康老齡化”。

近期，廣東省科學院微生物研究所、華南應用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員團隊聯合中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)研究所印遇龍院士團隊在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊上發(fā)表了題為“Dynamic Changes in Butyrate Levels Regulate Satellite Cell Homeostasis by Preventing Spontaneous Activation During Aging”的研究，該研究首次報道了腸道菌群可通過丁酸信號通路調控骨骼肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)及肌肉功能。該研究發(fā)現可為骨骼肌衰老的早期預防和干預提供新的干預靶點和預警方案（圖1）。

骨骼肌的生長發(fā)育和再生依賴于從胚胎發(fā)育中胚層形成的成體干細胞——肌衛(wèi)星細胞（satellite cells, SCs）。長期處于靜息狀態(tài)的衛(wèi)星細胞具有自我更新和高再生潛能，確保骨骼肌維持一個有活力的衛(wèi)星細胞池。當骨骼肌受到外部刺激或損傷后，靜息的衛(wèi)星細胞可被激活，進入細胞周期，增殖和分化，融合成肌管，進而參與肌肉修復。肌衛(wèi)星細胞功能的異常會導致骨骼肌再生缺陷和加速衰老。老齡骨骼肌中衛(wèi)星細胞的數量減少、增殖和成肌分化能力受損，進而導致肌肉損傷后的再生缺陷（圖2）。

圖2：衰老骨骼肌與衛(wèi)星細胞功能減退

腸道菌群在宿主的多種代謝、免疫、疾病等進程中都扮演了重要的角色。衰老與腸道菌群的顯著改變存在密切關系。近期的研究發(fā)現，腸道菌群失調與肌肉質量、功能及肌少癥密切相關。然而，腸道菌群在肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)中的作用，特別是在衰老進程中，如何調控肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)和功能尚不清楚。借助抗生素處理所構建的偽無菌小鼠和糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）等實驗技術，本研究首次發(fā)現腸道菌群紊亂會誘發(fā)肌衛(wèi)星細胞活化（圖3）。

圖3: 腸道菌群變化誘發(fā)肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)的變化

衰老小鼠（80-100周齡）糞便移植給成年小鼠（10周齡），伴隨腸道菌群微環(huán)境發(fā)生變化同時，導致年輕小鼠肌衛(wèi)星細胞數量和肌肉拉伸力降低、以及骨骼肌再生能力減弱。這些變化可能與衰老小鼠腸道菌群的組成、結構以及腸道細菌來源的次生代謝物存在密切關系（圖4）。

圖4：衰老小鼠糞菌移植誘發(fā)年輕小鼠肌衛(wèi)星細胞功能障礙

因此，本研究提出在骨骼肌發(fā)育、衰老和損傷修復過程中，肌衛(wèi)星細胞的生理和穩(wěn)態(tài)受到腸道菌群及其代謝物的調節(jié)這一科學假設。為了驗證這一假設，圍繞處于不同年齡段的小鼠和人群隊列的數據，依托多組學數據的聯合分析，例如RNA-seq、16S rRNA和代謝組學。研究發(fā)現，伴隨衰老的發(fā)生和發(fā)展，菌群組成和結構，糞便、血清和骨骼肌內多種代謝物以及基因功能的發(fā)生顯著變化。通過多組學數據聯合分析發(fā)現，腸道菌群來源的丁酸以及丁酸代謝同路可能參與調節(jié)衰老導致的肌衛(wèi)星細胞自活化、數量的降低以及功能失常（圖5）。

圖5：衰老伴隨菌群及其代謝物動態(tài)變化

通過代謝組學數據分析不同年齡段小鼠糞便、血清和骨骼肌樣本中丁酸含量發(fā)現：伴隨衰老，丁酸在血清、脛骨前肌、比目魚肌中逐漸降低。并且通過丁酸回補實驗，能夠逆轉成年小鼠抗生素誘導的肌衛(wèi)星細胞活化（圖6）。

圖6：骨骼肌丁酸逆轉抗生素誘導的肌衛(wèi)星細胞活化

在抗生素處理和丁酸回補實驗中，丁酸既能抑制抗生素誘導的肌衛(wèi)星細胞活化，同時還能緩解骨骼肌再生過程中肌衛(wèi)星細胞的流失，因此，血清和骨骼肌中的丁酸含量在維持肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)過程中扮演了重要的角色。此前報道，短鏈脂肪酸能夠逆轉抗生素或無菌小鼠肌肉流失以及骨骼肌功能障礙。在該研究中，我們通過體內外實驗，我們也證實，丁酸而非其他短鏈脂肪酸（例如：乙酸和丙酸）參與調節(jié)肌衛(wèi)星穩(wěn)態(tài)、成肌纖維細胞增殖與分化以及骨骼肌的損傷再生（圖7）。

圖7：丁酸抑制肌衛(wèi)星細胞活化

本研究通過細胞和動物模型、人群隊列數據以及多組學數據聯合分析，首次報道了抗生素誘導的腸道菌群紊亂和衰老個體的腸道菌群及其代謝物會擾亂肌衛(wèi)星細胞的穩(wěn)態(tài)和骨骼肌功能，而與腸道細菌來源的代謝產物，丁酸能夠緩解抗生素誘導的腸道菌群紊亂導致的肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)失衡，促進單羧酸轉運體1（Mct1）的表達，調控肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)。此外，在骨骼肌損傷再生過程中，宿主能夠通過動態(tài)調節(jié)相關基因表達，降低骨骼肌內丁酸含量，促進肌衛(wèi)星細胞增殖、分化和骨骼肌再生?？偠灾?，該研究發(fā)現了腸道菌群及其代謝物參與了衰老過程中肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)的調節(jié)，提示肌肉中丁酸水平的下降可能是衰老肌衛(wèi)星細胞流失和功能缺陷的原因之一，這為開發(fā)防止骨骼肌衰老和相關疾病的治療策略提供了新靶點和新思路（圖8）。

圖8：衰老肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)與腸道菌群關系概要圖

本研究的通訊作者是廣東省科學院微生物研究所，華南應用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員，第一作者陳淑潔博士是謝黎煒研究員的博士后，共同第一作者黃柳菁是謝黎煒研究員和南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院聯合培養(yǎng)的碩士研究生，劉秉東博士是謝黎煒研究員的博士后。本文的共同通訊作者印遇龍院士團隊參與課題的討論。

原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11427-023-2400-3

課題組招聘信息

廣東省科學院微生物研究所，華南應用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員團隊近年主要從事腸道微生態(tài)與健康方向的研究，借助生物信息學、多種細胞和動物模型以及臨床樣本，圍繞代謝性疾病，例如：肥胖和2型糖尿病，研究骨骼肌、脂肪以及腸道菌群在疾病發(fā)生和發(fā)展過程中的致病機理，探索潛在的分子機理，為疾病的早期預防和治療提供新靶點、新思路和新方法。相關研究工作發(fā)表在JCSM、JCI、Advanced Science、SCIENCE CHINA-Life Sciences、The Innovation等期刊。

課題組現公開招聘從事肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)調控研究背景的博士后研究人員1-2名。聯系方式：xielw@gdim.cn

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原標題：《【科技前沿】謝黎煒團隊發(fā)現丁酸-Mct1是腸道菌群調控骨骼肌干細胞穩(wěn)態(tài)的關鍵通路-一條早期預防骨骼肌衰老的新路徑》

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