脂肪組織分為三種類型，其中白色脂肪負(fù)責(zé)儲(chǔ)存能量，棕色和米色脂肪可以將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的能量以熱能的形式釋放，用于維持體溫。誘導(dǎo)棕色脂肪和米色脂肪的激活，可以增加機(jī)體能量消耗，是抵抗肥胖的有效策略。

在寒冷條件下，機(jī)體激活脂肪組織的脂肪分解 （脂解） 過(guò)程，分解甘油三酯產(chǎn)生甘油和游離脂肪酸，為整個(gè)適應(yīng)性產(chǎn)熱過(guò)程提供能量代謝的底物。一些游離脂肪酸還能作為配體，激活PPARα等核受體的功能，進(jìn)而促進(jìn)產(chǎn)熱相關(guān)基因、脂肪酸氧化基因的表達(dá)，激活米色脂肪和棕色脂肪功能。ATGL （由Pnpla2編碼） 是催化甘油三酯分解第一步反應(yīng)的限速酶。脂肪組織特異性敲除ATGL的小鼠更容易發(fā)生肥胖，寒冷耐受能力嚴(yán)重受損，同時(shí)伴隨棕色脂肪的白色樣改變。

HSL （由Lipe編碼） 負(fù)責(zé)催化甘油三酯分解的第二步反應(yīng)。增加小鼠脂肪組織HSL的活性抑制了高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗以及肝臟脂肪變性。這說(shuō)明脂肪組織脂解在調(diào)控機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱、能量代謝及影響肥胖發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)錄因子PPARγ可以促進(jìn)ATGL和HSL的表達(dá)從而促進(jìn)脂解，然而其具體調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。

2022年10月17日，復(fù)旦大學(xué) 湯其群 團(tuán)隊(duì)和上海體育學(xué)院 郭亮 團(tuán)隊(duì)在 Nature Metabolism 期刊合作發(fā)表了題為： Cdo1 promotes PPARγ-mediated adipose tissue lipolysis in male mice 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)， 脂肪組織Cdo1受到寒冷誘導(dǎo)上調(diào)，能夠通過(guò)PPARγ/Med24/lipolysis信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄激活脂解基因ATGL和HSL的表達(dá)，從而增加小鼠脂肪組織脂解、寒冷耐受能力和能量消耗，進(jìn)一步抵抗小鼠肥胖及代謝紊亂。

研究團(tuán)隊(duì)為了深入研究米色/棕色脂肪激活的分子機(jī)制，分離了4℃冷暴露24小時(shí)和室溫飼養(yǎng)小鼠的皮下脂肪組織以及分化成熟的棕色脂肪細(xì)胞 （分化第6天） 和前棕色脂肪細(xì)胞 （-2天） ，進(jìn)行RNA-seq檢測(cè)。從中篩選鑒定出候選效應(yīng)分子半胱氨酸雙加氧酶1 （Cysteine Dioxygenase 1，Cdo1） 。

與室溫組小鼠/前棕色脂肪細(xì)胞組相比，小鼠冷暴露24小時(shí)皮下脂肪組織/成熟棕色脂肪細(xì)胞中Cdo1表達(dá)顯著增加。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，Cdo1主要在脂肪組織的成熟脂肪細(xì)胞中表達(dá)；饑餓同樣能夠促進(jìn)脂肪組織Cdo1表達(dá)的上調(diào)；高脂肪飲食 （HFD） 誘導(dǎo)小鼠肥胖后則導(dǎo)致脂肪組織Cdo1表達(dá)的下降。

前人研究表明，Cdo1在小鼠脂肪組織、肝臟等器官存在較高水平的表達(dá)。Cdo1的全身性敲除小鼠出生后出現(xiàn)一定比例的死亡，存活下來(lái)的小鼠會(huì)表現(xiàn)為發(fā)育不良、骨骼彎曲、生長(zhǎng)遲緩，這說(shuō)明Cdo1對(duì)于機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及正常生命活動(dòng)十分重要。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBPα可以結(jié)合到Cdo1啟動(dòng)子上。這一研究提示Cdo1在脂肪組織中可能發(fā)揮著重要的功能。

Cdo1是生物體自身合成?；撬岬年P(guān)鍵酶。研究團(tuán)隊(duì)前期采用藥理學(xué)手段，腹腔注射Cdo1代謝終末產(chǎn)物?；撬?，發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢源龠M(jìn)小鼠脂肪組織棕色化進(jìn)而抵抗肥胖，該研究工作于2019年發(fā)表在  Journal of Biological Chemistry  雜志。然而在生理?xiàng)l件下，Cdo1在脂肪組織發(fā)揮的具體作用及其分子機(jī)制有待深入研究。

在這項(xiàng)研究中，研究人員采用雄性的脂肪組織特異性敲除 Cdo1小鼠 （Cdo1AKO） 以及脂肪組織特異性Cdo1轉(zhuǎn)基因 （Cdo1TG） 小鼠，對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了深入的研究。

Cdo1催化的氨基酸代謝路徑

研究人員發(fā)現(xiàn)，Cdo1 AKO 小鼠能量消耗降低，對(duì)寒冷刺激不耐受，脂肪組織脂解能力顯著降低，棕色脂肪組織游離脂肪酸含量下降，更容易發(fā)生高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖及肥胖相關(guān)的代謝紊亂 （胰島素抵抗、血脂異常、脂肪肝等） 。RNA-seq顯示，Cdo1 AKO 小鼠皮下脂肪組織脂解信號(hào)通路相關(guān)基因下調(diào)最為明顯。然而Cdo1 AKO 小鼠脂肪組織牛磺酸沒(méi)有明顯變化，這可能是由于機(jī)體代償性從血液循環(huán)中攝取更多的?；撬崴?。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Cdo1在成熟脂肪細(xì)胞核存在定位，并且Forskolin、CL316,243介導(dǎo)的腎上素能信號(hào)通路能夠促進(jìn)Cdo1的核定位。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Cdo1能夠通過(guò)和PPARγ及Med24相互作用，促進(jìn)Med24招募到脂解基因ATGL和HSL的啟動(dòng)子上，從而轉(zhuǎn)錄激活上述脂解基因的表達(dá)。Med24是Mediator Complex核心亞基之一。Mediator Complex可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物 （Preinitiation complex，PIC） 的形成進(jìn)而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。

有趣的是，Cdo1酶活性缺失的突變體 （Y157F） 能夠和野生型Cdo1一樣促進(jìn)Med24招募到脂解基因的啟動(dòng)子上并轉(zhuǎn)錄激活脂解基因。因此Cdo1調(diào)控脂解基因表達(dá)的功能可能不依賴于其氨基酸代謝酶的活性。此外， Cdo1 TG 促進(jìn)雄性小鼠脂肪組織脂解，增加能量消耗及寒冷耐受能力，并抵抗高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖及胰島素抵抗等相關(guān)代謝紊亂。

該研究揭示了脂肪組織Cdo1在適應(yīng)性產(chǎn)熱及維持能量代謝穩(wěn)態(tài)中的重要作用，發(fā)現(xiàn)了Cdo1/PPARγ/Med24/Lipolysis的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)新路徑，闡明了氨基酸代謝酶Cdo1調(diào)控脂肪代謝的新功能和新機(jī)制，為預(yù)防和治療肥胖提供了新的思路和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

Cdo1調(diào)控脂解的模式圖（圖片已獲BioRender授權(quán)）

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2019級(jí)博士研究生郭盈盈為論文第一作者。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院湯其群教授和上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康學(xué)院郭亮教授為共同通訊作者。

論文鏈接 ：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00644-3

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網(wǎng)址: 湯其群/郭亮團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)脂肪燃燒的酶Cdo1，并解析其作用機(jī)制 http://www.gysdgmq.cn/newsview133221.html