近日，F(xiàn)DA公布抗癌藥物劑量?jī)?yōu)化指南。該指南名為《對(duì)用來(lái)治療腫瘤疾病的人用處方藥和生物制劑的劑量進(jìn)行優(yōu)化》，從2023年1月形成草案。最終版指南強(qiáng)調(diào)，針對(duì)抗癌藥物的使用劑量并不存在“一刀切”的做法。

該指南不涉及首次臨床試驗(yàn)的起始劑量選擇，以及放射性藥物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品、溶瘤療法、微生物群或癌癥疫苗的用藥劑量，也不涉及兒科藥物的開(kāi)發(fā)。

進(jìn)入多維優(yōu)化時(shí)代

此前，抗癌藥基本以細(xì)胞毒類(lèi)化合物為主，彼時(shí)藥物缺少精準(zhǔn)靶點(diǎn)，劑量效應(yīng)關(guān)系陡峭，因此劑量探索試驗(yàn)都是旨在評(píng)估最大耐受劑量（MTD）。然而近年來(lái)，激酶抑制劑和抗體等創(chuàng)新抗癌藥物問(wèn)世，能夠在低于MTD的情況下達(dá)到最佳療效。因此，傳統(tǒng)的基于MTD的劑量選擇模式可能不再適用，亟需采用更科學(xué)合理且嚴(yán)格的劑量?jī)?yōu)化方法。

此外，與可能只使用幾個(gè)治療周期的傳統(tǒng)化療藥物相比，患者使用靶向藥物的治療時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月甚至幾年，藥物毒性會(huì)對(duì)患者的耐受性、依從性和生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。國(guó)際藥物開(kāi)發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟（IQ Consortium）的臨床藥理學(xué)領(lǐng)導(dǎo)小組（CPLG）指出，腫瘤藥物研發(fā)已開(kāi)啟以多維優(yōu)化為標(biāo)志的新時(shí)代，需要更細(xì)致入微的研究方法。

本次發(fā)布的新指南鼓勵(lì)企業(yè)在模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)（MIDD）機(jī)制下與FDA溝通。MIDD體現(xiàn)了定量藥理學(xué)融入新藥研發(fā)，是指利用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法，通過(guò)建模與模擬，對(duì)生理、藥理和疾病信息進(jìn)行整合和定量分析，指導(dǎo)新藥研發(fā)和決策。早在2017年，MIDD便被美國(guó)《處方藥使用者付費(fèi)法案第六次修訂版》（PFUDA Ⅵ）認(rèn)為是高效藥物研發(fā)的重要推動(dòng)因素，隨后被大力推廣。

此外，新指南指出，所有臨床試驗(yàn)方案均應(yīng)包含臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK）采樣和分析計(jì)劃，充分評(píng)價(jià)PK特征（如線(xiàn)性、吸收、分布、消除和穩(wěn)態(tài)）以及影響因素，并全面評(píng)估療效、安全性和生物活性的暴露-效應(yīng)關(guān)系。

數(shù)據(jù)方面，指南建議盡早建立群體PK模型，隨著研究推進(jìn)不斷更新，用于分析暴露-效應(yīng)關(guān)系和目標(biāo)患者。藥物上市前，應(yīng)將所有受試者的PK和藥效學(xué)（PD）數(shù)據(jù)進(jìn)行合并建模，分析暴露-效應(yīng)關(guān)系。

專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃珠玉在前

該指南并非FDA探索腫瘤學(xué)藥物劑量?jī)?yōu)化第一步。2022年，F(xiàn)DA便啟動(dòng)了Project Optimus（精準(zhǔn)計(jì)量項(xiàng)目）計(jì)劃，旨在改革腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中劑量?jī)?yōu)化和劑量選擇模式，適用于所有提交FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）的治療性藥物和生物制劑。提交生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）的放射性藥物、細(xì)胞基因療法、腫瘤疫苗等除外。

Mirat Shah是Project Optimus計(jì)劃的共同負(fù)責(zé)人之一，她表示，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，抗癌藥的長(zhǎng)期耐受性變得愈發(fā)重要，不僅可以使患者長(zhǎng)期有效用藥，還能保證良好的生活質(zhì)量。比如，慢性腹瀉等毒性反應(yīng)雖然不會(huì)危及生命，但會(huì)極大影響患者的生活質(zhì)量和繼續(xù)用藥的能力。

Project Optimus計(jì)劃的主要目標(biāo)就是開(kāi)展教育并與藥物開(kāi)發(fā)商進(jìn)行合作，對(duì)在研藥物選擇劑量，重點(diǎn)是最大限度地提高有效性、安全性和耐受性。Shah表示，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，這種劑量?jī)?yōu)化方法對(duì)于新型靶向療法和組合藥物來(lái)說(shuō)都很重要，因?yàn)榕c單一療法相比，這些藥物可能具有更大的疊加毒性。

Shah提到了近年來(lái)開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)兩種劑量的Enhert進(jìn)行研究，該藥被用來(lái)治療腫瘤中含有HER2突變的非小細(xì)胞肺癌患者。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者使用較低劑量時(shí)的腫瘤反應(yīng)率與較高劑量相似，還會(huì)帶來(lái)安全性提高和間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生率降低的額外益處。因此，該藥標(biāo)簽的推薦劑量采用了較低劑量。

Shah還強(qiáng)調(diào)，劑量?jī)?yōu)化需在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段進(jìn)行。但這意味著藥企在劑量探索階段需增加受試者人數(shù)，觀察期也會(huì)延長(zhǎng)，進(jìn)入確證性研究的時(shí)間也就隨之推遲。如此一來(lái)，藥企在早期研發(fā)過(guò)程中面臨的復(fù)雜性增加，成本也加大，不少業(yè)內(nèi)人士對(duì)此表示擔(dān)憂(yōu)。

對(duì)芝加哥大學(xué)個(gè)性化治療中心主任Mark J.Ratain來(lái)說(shuō)，變革計(jì)量?jī)?yōu)化的時(shí)機(jī)早就應(yīng)該到來(lái)。他表示，所有藥物都需要?jiǎng)┝績(jī)?yōu)化，尤其是要關(guān)注具有高度靶向性的藥物。

此前，Ratain帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)56種在美國(guó)獲批的口服抗癌藥進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有21種藥物在減少劑量的情況下不會(huì)降低功效。他認(rèn)為“腫瘤學(xué)藥物大多是以過(guò)量劑量批準(zhǔn)”，亟需改革劑量方案。

而針對(duì)藥物審批可能由此延誤的擔(dān)憂(yōu)，耶魯大學(xué)癌癥中心開(kāi)發(fā)治療項(xiàng)目聯(lián)合負(fù)責(zé)人BarbaraBurtness認(rèn)為，隨著項(xiàng)目向前推進(jìn)，研究人員和生產(chǎn)商會(huì)根據(jù)FDA的要求開(kāi)發(fā)藥物，這種延誤會(huì)被降低到最小程度。

重視早期概念驗(yàn)證

解決新型腫瘤學(xué)治療藥物的劑量?jī)?yōu)化問(wèn)題，需要認(rèn)識(shí)到癌癥生物學(xué)的復(fù)雜性、腫瘤的多樣性、治療模式和組合產(chǎn)品的發(fā)展前景，以及在對(duì)病情嚴(yán)重的患者試驗(yàn)次有效劑量時(shí)可能面臨的高風(fēng)險(xiǎn)。

為此，要充分利用先進(jìn)技術(shù)和定量分析、真實(shí)世界證據(jù)和創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)生命周期中優(yōu)化劑量，并且不影響藥物的有效性。

由于這一主題日益重要，今年5月，CPLG腫瘤學(xué)劑量?jī)?yōu)化工作小組發(fā)布抗癌藥研發(fā)劑量?jī)?yōu)化白皮書(shū)，展示了2022年4月發(fā)起的調(diào)查結(jié)果并給出優(yōu)化建議。該調(diào)查對(duì)FDA近年來(lái)發(fā)布的抗癌藥劑量?jī)?yōu)化相關(guān)上市后要求/上市后研究承諾（PMR/PMC）進(jìn)行評(píng)審，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上市后的劑量?jī)?yōu)化工作不甚理想：25%的藥物在調(diào)查期內(nèi)相關(guān)工作正在進(jìn)行、待定或延遲，在已完成/提交PMR/PMC的13個(gè)新分子實(shí)體中，只有2個(gè)修改了標(biāo)示劑量。

鑒于腫瘤學(xué)藥物開(kāi)發(fā)具有多維優(yōu)化和因缺乏臨床相關(guān)療效而失敗率較高等特點(diǎn)，白皮書(shū)建議，在開(kāi)展劑量?jī)?yōu)化工作之前，應(yīng)先確定“無(wú)悔劑量”（No-regret dose），即在確保安全性的同時(shí)能充分展現(xiàn)藥物作用機(jī)制的最佳劑量。該劑量應(yīng)用于早期概念驗(yàn)證（PoC）評(píng)估。

白皮書(shū)建議，優(yōu)先進(jìn)行PoC和患者群體選擇，確保藥物在合適的人群中表現(xiàn)出療效后，再進(jìn)一步進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化。此外，研發(fā)過(guò)程中應(yīng)建立早期療效信號(hào)，減少無(wú)效治療暴露。在試驗(yàn)過(guò)程中，建議基于患者反應(yīng)進(jìn)行靈活劑量調(diào)整。同時(shí)，白皮書(shū)提醒藥企應(yīng)樹(shù)立全局思維，在劑量?jī)?yōu)化過(guò)程中需考慮全球不同的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，這可能影響量化目標(biāo)的合理性和有效性。

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