不可逆電穿孔 (IRE)技術(shù):治療前列腺癌

電穿孔是一種新穎的消融技術(shù)，有可能克服其他消融方法的主要缺點(diǎn)。它利用在兩個(gè)或多個(gè)電極之間傳播的電脈沖在細(xì)胞膜中形成“納米孔”。如果施加的電流達(dá)到某個(gè)閾值，這些納米孔就會(huì)變成永久性的，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。不可逆電穿孔 (IRE) 已被證明可有效且安全地破壞腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保留組織結(jié)構(gòu)并最大限度地減少對血管和重要泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)（如神經(jīng)血管束）的損傷。這是一個(gè)優(yōu)勢，因?yàn)榍傲邢侔┑某Ｒ?guī)手術(shù)和一些消融治療方案可能會(huì)導(dǎo)致尿失禁、勃起功能障礙和腸道損傷的高發(fā)生率。這些副作用通常會(huì)損害前列腺癌患者的生活質(zhì)量，并影響患者接受早期、潛在治愈性介入治療的決定。限制對這些結(jié)構(gòu)的損害的新療法有可能改善患者的預(yù)后。第一項(xiàng)人體研究證明了 IRE 對前列腺癌消融的安全性，并顯示出令人鼓舞的功能保存率。
關(guān)鍵詞
1.不可逆電穿孔
2.前列腺癌的局部治療
3.前列腺癌和電穿孔
4.電穿孔與前列腺癌
5.支持治療類型的數(shù)據(jù)
6.成像相關(guān)性（所有模式）

不可逆電穿孔 (IRE)

電穿孔是一種技術(shù)，其中一次在兩個(gè)電極之間傳播的一系列雙極電脈沖用于在細(xì)胞膜中產(chǎn)生“納米孔”。這些孔允許分子進(jìn)入細(xì)胞。雖然該過程可能是暫時(shí)的，但超過某個(gè)閾值時(shí)，納米孔會(huì)變成永久性的，由于無法維持體內(nèi)平衡而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這稱為不可逆電穿孔 (IRE)（圖16.1）。

圖 16.1

可逆電穿孔 (RE) 和不可逆電穿孔 (IRE) 示意圖  

在可逆電穿孔 (RE) 的用途中，最重要的是電化學(xué)療法，它允許更高劑量的化學(xué)治療劑進(jìn)入細(xì)胞。在 RE 手術(shù)期間發(fā)生 IRE 被認(rèn)為是不希望的治療副作用。然而，近年來，人們開始關(guān)注 IRE 作為一種腫瘤消融方式，從而開發(fā)出商用醫(yī)療設(shè)備 。IRE 已在體外、小型和大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及對局灶性肝、胰腺、小盆腔、腎和肺腫瘤的 IRE 的多項(xiàng)安全性和有效性研究中顯示有效消融腫瘤細(xì)胞 . 腫瘤消融實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)締組織結(jié)構(gòu)可以保留，并且對相關(guān)血管、神經(jīng)組織或其他重要結(jié)構(gòu)的損傷很小。IRE 病變在消融組織和未消融組織之間顯示出明顯的分界線，而當(dāng)前的熱消融技術(shù)通常顯示部分受損組織的過渡區(qū)，其中達(dá)到的溫度不足以進(jìn)行最終消融 。IRE 是否可以被認(rèn)為是一種非熱處理是值得評論的：這項(xiàng)技術(shù)的基本原理是前所未有地保存組織和解剖結(jié)構(gòu)，如血管、神經(jīng)和結(jié)締基質(zhì)。如果熱效應(yīng)很顯著，那么大部分優(yōu)勢就會(huì)喪失，或者至少可以與熱處理相媲美，后者在所傳遞的能量范圍內(nèi)隱約影響每個(gè)組織。2015 年，基于虛擬電阻模型和電焦耳效應(yīng)模擬的純理論方法暗示在 IRE 期間可能會(huì)出現(xiàn)顯著的熱效應(yīng)。然而，人類前列腺標(biāo)本  的組織學(xué)和直接溫度測量均未顯示出一些熱效應(yīng)或損害。在電極周圍的聚丙烯酰胺凝膠介質(zhì)中測得的溫度上升到 33 °C，并且在豬肝臟的不同區(qū)域沒有觀察到溫度變化。
設(shè)備
IRE 系統(tǒng)由兩個(gè)主要組件組成，一個(gè)低能量直流 (LEDC) 發(fā)生器和針狀電極。該系統(tǒng)是基于 IRE 原理的商用技術(shù)平臺，旨在用于需要消融主要是細(xì)胞組織的應(yīng)用。因此，潛在的應(yīng)用非常廣泛  。  該系統(tǒng)由 AngioDynamics, Inc. (Latham, NY) 以商品名 NanoKnife 制造和分銷。  它已獲得歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并符合多項(xiàng)國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。  該系統(tǒng)和探針已獲美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市，并帶有歐洲細(xì)胞膜電穿孔的 CE 標(biāo)志。  所有清除的組件都適用于軟組織的手術(shù)消融。

前列腺癌中的IRE

前列腺癌治療的主要副作用是失禁、勃起功能障礙、出血和腸損傷。勃起功能障礙的發(fā)生率相對較高（范圍為 30-90%）是由于神經(jīng)血管神經(jīng)束受損和/或陰莖血流造成的。據(jù)報(bào)道，尿失禁的發(fā)生率高達(dá) 57%，這是由于遠(yuǎn)端尿道平滑肌括約肌、恥骨前列腺韌帶和沿尿道長度的橫紋肌受損  。IRE 已被證明比手術(shù)和其他消融技術(shù)具有優(yōu)勢，因?yàn)樗梢员Ｗo(hù)周圍組織和重要結(jié)構(gòu)，例如血管和神經(jīng)束（見下表）。因此，假設(shè)這種優(yōu)勢可能有助于減少或避免這些副作用  。
IRE 與當(dāng)前消融治療方案相比的優(yōu)勢

1.帶有放射學(xué)引導(dǎo)的小針電極。

2.非常短的高壓脈沖會(huì)在細(xì)胞膜中產(chǎn)生永久性孔隙。

3.快速治療。

4.靶細(xì)胞迅速消失。

5.無殘留空腔或變形。

6.幾乎沒有術(shù)后疼痛。

因此，當(dāng)排除熱消融和手術(shù)時(shí)，保留支撐和重要結(jié)構(gòu)因此提供了一種替代方案。
程序

該程序在全身麻醉和深度肌肉松弛（箭毒誘導(dǎo)的肌肉阻滯）下使用羅庫溴銨（劑量 0.5–1 mg/kg）進(jìn)行。電脈沖在其他未固化的肌肉組織中引起強(qiáng)烈收縮。肌肉收縮引起的身體運(yùn)動(dòng)可能會(huì)改變超聲或電極探頭的位置。該程序是一種微創(chuàng)腫瘤治療  。觸發(fā)器可用于以心臟自動(dòng)同步速率提供脈沖，以降低心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。將患者置于伸展截石位并用無菌布覆蓋，并插入經(jīng)尿道 16-French Foley 導(dǎo)管（圖  16.2  ）。在經(jīng)直腸超聲 (TRUS) 圖像引導(dǎo)下，通過使用短時(shí)高壓直流電破壞細(xì)胞膜，治療區(qū)域被破壞  。 圖 16.2  

插入超聲的擴(kuò)展截石位置   為了確定治療區(qū)域，使用配備腔內(nèi)探頭的雙平面 TRUS 系統(tǒng)在矢狀和軸向上對前列腺進(jìn)行可視化。必須確定前列腺的體積和形狀，并將數(shù)據(jù)輸入規(guī)劃軟件系統(tǒng)。19 號單極電極針在連續(xù)超聲引導(dǎo)下使用近距離放射治療網(wǎng)格經(jīng)會(huì)陰插入（圖  16.3  ）。 圖 16.3  

在連續(xù)超聲引導(dǎo)下使用近距離放射治療網(wǎng)格經(jīng)會(huì)陰插入 19 號單極電極針 
技術(shù)

通過認(rèn)知融合或基于軟件的 MRI-US 融合系統(tǒng)合并活檢結(jié)果、MRI 成像和實(shí)時(shí)超聲來確定治療量。最少需要兩個(gè)單極電極，最多可以放置六個(gè)。由于目標(biāo)病變的體積有限，大多數(shù)治療是通過放置三到四個(gè)電極來進(jìn)行的。  通過將隔離護(hù)套縮回必要的長度來暴露電極的活性部分。  插入所有電極后，在系統(tǒng)中輸入相對距離以滴定能量輸送。  默認(rèn)情況下，提供 1500 伏特/厘米 x 90 微秒的直流脈沖。  為了獲得 IRE，應(yīng)在每對電極之間施加 30-40 安培 (A) 強(qiáng)度的直流電。這樣，伏特/厘米和脈沖長度可以根據(jù)軟件提供的反饋圖進(jìn)行調(diào)整。在滴定階段之后，通過每個(gè)電極對之間的 90 個(gè)電脈沖啟動(dòng)治療（圖  16.4  ）。 圖 16.4  

治療后的反饋圖；伏特和安培在 IRE 范圍內(nèi) 
適應(yīng)癥
迄今為止，IRE 的局部或擴(kuò)展前列腺消融治療在區(qū)域指南中沒有正式的適應(yīng)癥。在歐洲進(jìn)行的病例由泌尿外科學(xué)會(huì)臨床研究辦公室 (CROES) [   19   ] 協(xié)調(diào)的多中心登記處匯集。個(gè)人經(jīng)驗(yàn)使我們能夠?qū)?IRE 用于前列腺癌治療定義為臨床顯著的低中風(fēng)險(xiǎn)和小于 2 厘米的病變的良好選擇，多參數(shù)磁共振成像 (mpMRI) 和靶向活檢之間具有良好的相關(guān)性。 因此，PSA <20、Gleason 評分 ≤3 + 4 和單灶病灶尺寸 <2 cm 目前是我們用于局部 IRE 應(yīng)用的參數(shù)。對于不熱衷于主動(dòng)監(jiān)測或不愿接受治療性治療（如前列腺切除術(shù)和放射治療）的潛在并發(fā)癥的患者，IRE 可被視為一種微創(chuàng)治療選擇。  此外，當(dāng)沒有其他選擇可行時(shí)，IRE 已被提議作為高危腫瘤放射復(fù)發(fā)疾病的搶救治療 [   15   ]。
技巧和竅門
在經(jīng)驗(yàn)豐富的手中，該過程很快，從 Foley 導(dǎo)管插入到針頭消融的平均持續(xù)時(shí)間為 30 分鐘。需要一個(gè)固定臂作為探頭支架，理想情況下是帶有網(wǎng)格的近距離放射治療經(jīng)會(huì)陰步進(jìn)器。通過術(shù)前直腸準(zhǔn)備（灌腸）獲得前列腺在軸向和矢狀平面上的高質(zhì)量超聲成像。浪費(fèi)時(shí)間的一個(gè)來源是手動(dòng)排便或管理探頭和直腸壁之間的氣體。探頭應(yīng)在矢狀面上傾斜 10°–15° 以跟隨直腸角，并在不過度變形的情況下很好地觀察前列腺的基底部和頂端部分。恥骨弓可以限制電極的極端前部定位。因此，延長截石位是使骨盆出口傾斜打開的良好選擇。  目標(biāo)病變的前列腺內(nèi)定位不是患者選擇的限制因素。IRE 可以治療外周后部（靠近直腸壁或神經(jīng)血管束）以及頂端（尿道括約?。┗蜻^渡（尿道）的病變，因?yàn)閷δ苤匾南噜徑Y(jié)構(gòu)應(yīng)該沒有顯著影響 [   15   ]。      

如果其他基于軟件的融合系統(tǒng)不可用，則術(shù)中訪問打印或屏幕上的 mpMRI 關(guān)鍵圖像對于執(zhí)行認(rèn)知融合至關(guān)重要。最佳圖像采用 T2 加權(quán)，放射科醫(yī)生勾勒出目標(biāo)病灶。歡迎任何靠近目標(biāo)的標(biāo)志物，例如前列腺內(nèi)囊腫或腺瘤結(jié)節(jié)，以確認(rèn)大部分時(shí)間在超聲上完全不可見的病變位置。如果沒有這樣的幫助是可見的，更好的選擇之一是測量病變與前列腺邊緣的距離，并將這些測量值輸入到超聲屏幕上，以最大限度地提高準(zhǔn)確的認(rèn)知融合。針的位置和配置取決于病變位置和大?。簩τ?1 厘米的病變，三電極配置可以有效地覆蓋目標(biāo)體積。對于較大的病變，四針是最佳選擇，根據(jù)目標(biāo)體積的形狀和位置，采用方形或菱形配置。均勻電穿孔幾乎不能覆蓋超過 2 厘米的距離，但是電極的“回拉”，而不改變它們的位置，可以幫助延長顱尾發(fā)育的病變。 在程序結(jié)束時(shí)，驗(yàn)證電反饋圖表，并簡單地拉動(dòng)電極。通常不需要繃帶，唯一的出血來自皮膚穿刺。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，迄今為止沒有觀察到局部感染（圖  16.5  ）。 圖 16.5  

測量治療前的超聲圖像（左）、針到位和相對距離；治療后（右）超聲顯示偽影主要是高壓電流產(chǎn)生的電泳氣體 
結(jié)果
用于前列腺癌的 IRE 具有良好的耐受性，并且在手術(shù)前后的泌尿、腸道、身體和精神評分方面具有可比性。這與前列腺段消融無關(guān) [   20   ,   21   ]。岡瑟等人。報(bào)告了超過 471 名患者接受局灶性局部疾病或高風(fēng)險(xiǎn)或搶救治療的結(jié)果。沒有觀察到尿失禁，性功能下降是一種短暫的影響，12 個(gè)月后只有 3% 的殘余勃起功能障礙。已經(jīng)確定了基線時(shí)的性功能、患者年齡和結(jié)果之間的關(guān)系。最低的術(shù)前性狀態(tài)對應(yīng)于性保存方面較差的結(jié)果 [   15   ,   22   ]。 通過 PSA、影像學(xué)和再活檢評估前列腺 IRE 的腫瘤學(xué)結(jié)果。對局灶性/偏側(cè)切除術(shù)和全腺體切除術(shù)的最大回顧性研究發(fā)現(xiàn) 6 年的無復(fù)發(fā)生存率為 90%，這使得 IRE 與根治性前列腺切除術(shù)的結(jié)果相當(dāng) [   15   ]。 成像最好通過對比增強(qiáng)超聲或 MRI 進(jìn)行，與前列腺切除標(biāo)本相比，這兩種技術(shù)都可以可靠地估計(jì)消融體積和位置 [   23   ]（圖  16.6  和  16.7  ）。 圖 16.6  

IRE 前（左）和 6 周后（右）前列腺右后葉的 MRI 圖像。MRI 顯示在目標(biāo)體積部位充滿液體的空腔。T2 加權(quán)圖像   圖 16.7  

IRE 前（左）和 6 周后（右）前列腺右后葉的 MRI 圖像。靶區(qū)體積大，右葉縮小。T2 加權(quán)圖像        
尼爾等人發(fā)表了對兩名接受 IRE 手術(shù)的患者的研究結(jié)果?；颊吣挲g分別為 64 歲和 57 歲，Gleason 評分分別為 7 和 6，PSA 水平分別為 5.4 和 4.3 ng/ml [   24  ]。兩名患者都接受了 IRE 電脈沖傳輸，并使用在原位長達(dá) 10 天的經(jīng)尿道導(dǎo)管出院。兩名患者在手術(shù)后都出現(xiàn)輕度血尿，但在 IRE 后恢復(fù)，沒有任何其他嚴(yán)重的不良事件。他們的前列腺切除術(shù)在 IRE 后 3 或 4 周進(jìn)行，沒有并發(fā)癥。組織學(xué)顯示電極周圍有組織壞死區(qū)域，所有這些區(qū)域都包含在健康的前列腺實(shí)質(zhì)內(nèi)。在壞死病灶周圍觀察到不同程度的反應(yīng)性基質(zhì)纖維化和前列腺導(dǎo)管上皮襯里的再生變化。存在炎癥浸潤，而在出血邊緣附近發(fā)現(xiàn)鱗狀化生和含鐵血黃素沉積。3分別用于患者試驗(yàn)一和二。  瓦萊里奧等人。提出了一項(xiàng)關(guān)于 IRE 在前列腺癌局部治療中的毒性特征的研究 [   25   ]，其中 45 名患者出現(xiàn) 1-2 級并發(fā)癥。除了兩名接受放射復(fù)發(fā)疾病治療的需要切除壞死組織的搶救患者外，沒有記錄到嚴(yán)重的毒性。最常見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥是持續(xù)性排尿困難和持續(xù)性碎屑血尿。6 個(gè)月后的 PSA 為 3.2 ng/ml (0.04-26)?？傮w而言，45 名患者中有 8 名需要進(jìn)行二次局部治療。  截至 2019 年 5 月的文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)了 8 項(xiàng)回顧性臨床研究   共有 699 份患者報(bào)告，大部分是關(guān)于小系列的。最大的臨床研究來自 Guenther，報(bào)告了 471 例臨床病例的經(jīng)驗(yàn)，并進(jìn)行了 6 年的隨訪。結(jié)果的評估是異質(zhì)的，但功能和腫瘤學(xué)方面都被考慮在內(nèi)。在所有情況下都觀察到 PSA 降低，與消融體積成正比。主要通過 MRI 進(jìn)行的成像顯示治療區(qū)域縮小，通常在前列腺中形成空腔。始終保持節(jié)制，排尿功能通常只是輕微和暫時(shí)的受損。勃起功能似乎與基線高度相關(guān)  。
結(jié)論

IRE 是治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性前列腺癌的一種很有前景的局部治療選擇。該技術(shù)需要準(zhǔn)確的患者選擇以及與 MRI 放射科醫(yī)生的密切合作。雖然它對保護(hù)性功能和避免長期泌尿系統(tǒng)疾病具有吸引力，但仍處于研究階段。

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