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從“神經(jīng)保護(hù)”到“腦細(xì)胞保護(hù)”，卒中治療理念更全面

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年06月22日 19:05

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2022年腦細(xì)胞保護(hù)劑取得了怎樣的進(jìn)展，這些亮點(diǎn)不容錯(cuò)過！

目前卒中已成為全球第二大死亡原因，也是我國(guó)成人首位致死、致殘性疾病，其中急性缺血性卒中（AIS）是最主要的卒中類型。目前靜脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓是國(guó)內(nèi)外指南推薦的有效的血管再通措施，盡快開通閉塞血管是AIS救治的關(guān)鍵，但患者的臨床預(yù)后并不理想，患者仍存在尚未滿足的治療需求[1]。

神經(jīng)保護(hù)是治療AIS的另一重要手段，然而盡管過去多種神經(jīng)保護(hù)劑在臨床前試驗(yàn)中取得了令人振奮的結(jié)果，但進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)后均未取得預(yù)期效果。這也反映出既往神經(jīng)保護(hù)治療所存在的不足[2]。

2022年，卒中治療取得了諸多突破性進(jìn)展，其中越來(lái)越多的專家學(xué)者認(rèn)識(shí)到既往“神經(jīng)保護(hù)”的概念可能并不恰當(dāng)，“腦細(xì)胞保護(hù)”理念應(yīng)運(yùn)而生，成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外腦卒中治療最為炙手可熱的話題之一。

從“神經(jīng)保護(hù)”到“腦細(xì)胞保護(hù)”，對(duì)卒中機(jī)制的認(rèn)識(shí)更為全面

缺血性腦卒中發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，神經(jīng)保護(hù)藥物的作用對(duì)象為神經(jīng)元，其主要藥理作用是抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)移、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及神經(jīng)元凋亡[3]。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷提高，醫(yī)學(xué)研究者意識(shí)到腦缺血后神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等在缺血性卒中發(fā)生后均受到不同程度的損傷，且隨著神經(jīng)血管單元概念的提出，腦卒中的治療從單一的神經(jīng)元保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)神經(jīng)血管單元各組成部分的保護(hù)[4]。

腦細(xì)胞保護(hù)治療的概念，突破了既往“挽救仍有可能不繼續(xù)進(jìn)展為梗死灶的缺血組織“上的定義，范圍也不局限于狹義的“保護(hù)神經(jīng)元”，而是指對(duì)“神經(jīng)血管單元”結(jié)構(gòu)整體的保護(hù)，同時(shí)顧及星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元周圍的大腦支持結(jié)構(gòu)等。將神經(jīng)保護(hù)的目標(biāo)擴(kuò)展為對(duì)神經(jīng)血管單元各組分的全面保護(hù)，同時(shí)藥物保護(hù)的靶點(diǎn)也針對(duì)腦梗死后神經(jīng)血管單元的各種靶點(diǎn)，將可能更加有效治療缺血性腦損傷[3,4]。

圖1：神經(jīng)血管單元的組成

多靶點(diǎn)腦細(xì)胞保護(hù)劑“成績(jī)單”來(lái)了，2022年亮點(diǎn)滿滿

鑒于缺血性腦卒中的病理生理過程復(fù)雜，涉及興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制等，因此，理想的腦細(xì)胞保護(hù)藥物應(yīng)同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)。依達(dá)拉奉右莰醇注射液是目前唯一獲批的多靶點(diǎn)腦細(xì)胞保護(hù)劑，作為一種復(fù)合制劑，依達(dá)拉奉右莰醇能夠清除氧自由基，抑制缺血/再灌注后氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)腦細(xì)胞的作用，并且在相關(guān)臨床研究中已體現(xiàn)明確臨床獲益。

2022年依達(dá)拉奉右莰醇取得了哪些重要進(jìn)展？我們一起來(lái)看看：

▌TASTE-Ⅱ研究完成首例患者用藥，評(píng)價(jià)依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合早期血管內(nèi)再通治療效果

TASTE-Ⅱ研究是一項(xiàng)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員、北京天壇醫(yī)院院長(zhǎng)王擁軍教授牽頭發(fā)起的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。該研究計(jì)劃在全國(guó)100余家研究中心入組超過1300例發(fā)病在24小時(shí)以內(nèi)且接受早期血管內(nèi)再通治療（橋接治療或直接血管內(nèi)治療）的AIS患者，用于評(píng)價(jià)依達(dá)拉奉右莰醇在接受早期血管內(nèi)再通治療的AIS患者中的療效和安全性[5]。

2022年3月，首例患者在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院實(shí)現(xiàn)了用藥。

▌依達(dá)拉奉右莰醇被寫入《腦卒中防治體系建設(shè)指導(dǎo)規(guī)范》

2022年初，湖北省“323”攻堅(jiān)行動(dòng)系列叢書的第一部專著《腦卒中防治體系建設(shè)指導(dǎo)規(guī)范》發(fā)布。其中，依達(dá)拉奉右莰醇憑借高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)被納入該著作的“神經(jīng)保護(hù)治療及推薦意見”篇。

在神經(jīng)保護(hù)治療章節(jié)中，該著作推薦：“依達(dá)拉奉右莰醇通過自由基清除、抗炎、對(duì)抗谷氨酸興奮性毒性、線粒體保護(hù)等多靶點(diǎn)阻斷腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可顯著改善缺血性腦卒中患者的功能結(jié)局，且臨床使用安全，為治療急性缺血性腦卒中提供新的、更有效的臨床治療手段?！盵6]

▌依達(dá)拉奉右莰醇的新應(yīng)用——蛛網(wǎng)膜下腔出血的神經(jīng)保護(hù)治療探索

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種出血性腦卒中，約占急性腦卒中的10%，具有較高的致殘率和致死率。當(dāng)前SAH尚缺乏令人滿意的針對(duì)繼發(fā)性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)藥物。

4月發(fā)表的一項(xiàng)由山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院孫保亮教授團(tuán)隊(duì)開展的基礎(chǔ)研究，探討了依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)SAH誘導(dǎo)的腦損傷和長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺損的治療作用。結(jié)果顯示：依達(dá)拉奉右莰醇有助于改善小鼠SAH手術(shù)后長(zhǎng)達(dá)21天的神經(jīng)功能，比單獨(dú)使用依達(dá)拉奉獲益更多[7]。

這一研究提示，依達(dá)拉奉右莰醇或?qū)⒊蔀橹委烻AH后腦損傷的神經(jīng)保護(hù)藥物。期待未來(lái)有更多臨床研究助力依達(dá)拉奉右莰醇在SAH領(lǐng)域中拓展應(yīng)用。

圖2：依達(dá)拉奉治療可改善SAH后的感覺運(yùn)動(dòng)功能

▌依達(dá)拉奉右莰醇臨床證據(jù)亮相第八屆歐洲卒中大會(huì)，備受關(guān)注

2022年5月，由山東省德州市人民醫(yī)院曲立新主任團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究在第八屆歐洲卒中大會(huì)（ESOC）公布，該研究對(duì)比了依達(dá)拉奉右莰醇單藥、溶栓治療單藥、常規(guī)治療、依達(dá)拉奉右莰醇與溶栓治療聯(lián)用4種不同治療方案對(duì)AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)的療效和炎癥相關(guān)因子變化[8]。

結(jié)果顯示，無(wú)論是否接受溶栓治療，依達(dá)拉奉右莰醇均顯著降低了AIS患者炎癥因子水平、改善神經(jīng)功能，其中，依達(dá)拉奉右莰醇與溶栓藥物聯(lián)合治療組的改善最為明顯。

表1：治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化的組間對(duì)比

▌基礎(chǔ)研究顯示，依達(dá)拉奉右莰醇減輕腦缺血損傷的機(jī)制與上調(diào)MKP-1的表達(dá)有關(guān)

北京協(xié)和醫(yī)院杜冠華教授團(tuán)隊(duì)采用四血管閉塞(4-VO)的大鼠模型，觀察了依達(dá)拉奉右莰醇的療效并探討具體的作用機(jī)制，研究結(jié)果于22年9月正式發(fā)表在BioMed Research International上[9]。

結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉右莰醇通過上調(diào)MKP-1抑制MAPKs的磷酸化，抑制NF-κB p65的活化，促進(jìn)Nrf2的表達(dá)，MKP-1和Nrf2的相互作用增強(qiáng)了細(xì)胞的抗氧化能力，對(duì)腦缺血損傷具有保護(hù)作用；同時(shí)依達(dá)拉奉聯(lián)用右莰醇優(yōu)于單用依達(dá)拉奉。這一研究初步表明了MKP-1可能是依達(dá)拉奉右莰醇激活Nrf2信號(hào)通路所必需的蛋白，上調(diào)MKP-1活性為卒中治療提供了一種有希望的策略。

圖3：依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)4-VO大鼠腦組織中的MKP-1具有上調(diào)作用，且MKP-1抑制劑BCI能夠抵消依達(dá)拉奉右莰醇誘導(dǎo)的MKP-1的過度表達(dá)

▌依達(dá)拉奉右莰醇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)發(fā)布，成本-效果優(yōu)勢(shì)明確

10月，北京大學(xué)藥學(xué)院韓晟教授團(tuán)隊(duì)基于TASTE研究臨床獲益證據(jù)，結(jié)合我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展現(xiàn)狀，評(píng)估了依達(dá)拉奉右莰醇治療卒中的成本-效果[10]。

結(jié)果顯示，相較于依達(dá)拉奉治療，依達(dá)拉奉右莰醇用于AIS患者，是極具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的選擇；單因素敏感性分析、概率型敏感性分析結(jié)果，也各自證實(shí)了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性和一致性，其中概率型敏感性分析表明，在1年、5年、30年模擬時(shí)，依達(dá)拉奉右莰醇相較于依達(dá)拉奉具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率分別為76.3%、98.9%和99.5%。

表2.不同模擬時(shí)限條件下，依達(dá)拉奉右莰醇 vs 依達(dá)拉奉的成本-效果分析結(jié)果

▌依達(dá)拉奉右莰醇舌下片劑型取得令人滿意的初步結(jié)果

依達(dá)拉奉右莰醇舌下片是一種口服固體制劑，每片含依達(dá)拉奉30mg、右莰醇6mg，這兩種活性成分可在舌下迅速崩解，通過舌下靜脈叢吸收，進(jìn)入中樞發(fā)揮抗炎、抗自由基和保護(hù)血腦屏障等藥效，從而降低腦卒中引發(fā)的腦細(xì)胞損傷。

依達(dá)拉奉右莰醇舌下片注冊(cè)III期臨床研究由北京大學(xué)第三醫(yī)院任組長(zhǎng)單位，于全國(guó)近40家研究中心納入發(fā)病時(shí)間≤48小時(shí)的AIS患者超900例，旨在評(píng)價(jià)依達(dá)拉奉右莰醇舌下片治療AIS患者的有效性和安全性。

近日，該研究已完成數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定（DBL）。初步分析顯示：相對(duì)于安慰劑，依達(dá)拉奉右莰醇舌下片顯著改善AIS患者治療后神經(jīng)功能恢復(fù)及獨(dú)立生活能力，達(dá)到預(yù)期療效終點(diǎn)，安全性良好[11]。這一研究證實(shí)了依達(dá)拉奉右莰醇舌下片在AIS治療中的臨床價(jià)值，有望為廣大AIS患者帶來(lái)新的治療選擇。

小

結(jié)

缺血性腦卒中是目前威脅人類健康的重要疾病之一，其發(fā)生發(fā)展過程可觸發(fā)一系列復(fù)雜的病理生理改變，包括氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制等。隨著對(duì)卒中機(jī)制的全面理解，學(xué)術(shù)界放棄“神經(jīng)保護(hù)”理念，開始轉(zhuǎn)向更為全面的“腦細(xì)胞保護(hù)”概念。依達(dá)拉奉右莰醇是多靶點(diǎn)的腦細(xì)胞保護(hù)劑，在2022年取得了重要的研究進(jìn)展，碩果累累，期待未來(lái)它為卒中患者帶來(lái)更多獲益！

參考文獻(xiàn)：

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[6]世界預(yù)防中風(fēng)日 | 先必新寫入《腦卒中防治體系建設(shè)指導(dǎo)規(guī)范》. https://mp.weixin.qq.com/s/qFc5X0psFTQTFgW8x5etHg

[7]Chen Q, Cai Y, Zhu X, Wang J, et al. Edaravone Dexborneol Treatment Attenuates Neuronal Apoptosis and Improves Neurological Function by Suppressing 4-HNE-Associated Oxidative Stress After Subarachnoid Hemorrhage[J]. Front Pharmacol. 2022 Apr 21;13:848529.

[8]Effects of Edaravone Dexborneol on Neurological Function and Serum Inflammatory Factors in Patients with Acute Ischemic Stroke. ESOC 2022, P0009.

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[10]Shi F, He Z, Wang L, et al. Cost-effectiveness of edaravone dexborneol versus edaravone for the treatment of acute ischemic stroke in China: based on the TASTE study[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 938239.

[11]結(jié)果積極！先必新舌下片治療急性缺血性腦卒中III期臨床達(dá)預(yù)期療效終點(diǎn). https://mp.weixin.qq.com/s/nlMROdYZb7DEDwlq14Igaw

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