在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程中，口服藥物因其便捷性和經(jīng)濟(jì)效益一直占據(jù)著重要地位。然而，隨著科學(xué)研究的深入，我們逐漸認(rèn)識(shí)到一個(gè)復(fù)雜現(xiàn)象：藥物與人體腸道微生物群之間存在著密切而微妙的相互作用。

這種相互作用有時(shí)可能帶來積極的效果，例如，二甲雙胍這種常用的糖尿病藥物能有益地調(diào)節(jié)腸道菌群。然而，更多情況下，藥物可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的失衡，引發(fā)一系列健康問題。

對(duì)于大多數(shù)藥物而言，我們?nèi)匀蝗狈θ嫔钊氲牧私?。這導(dǎo)致在藥物的研發(fā)和使用過程中，往往沒有充分考慮到它們對(duì)腸道微生物組的潛在影響。一些藥物可能直接表現(xiàn)出抗菌作用，而一些則可能通過改變胃腸道的微環(huán)境間接影響微生物平衡。例如，廣泛使用的抗精神病藥物奧氮平就被發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)在的抗菌特性，其使用與腸道微生物群組成的改變以及肥胖等副作用密切相關(guān)。

近期，科學(xué)界提出了一個(gè)概念——"腸道中性"。什么是腸道中性呢？通俗來講就是，設(shè)計(jì)和使用藥物和配方時(shí)，盡量減少與腸道微生物群的不良相互作用。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的策略多種多樣，包括開發(fā)"腸道友好型"藥物、采用特殊的藥物包裝技術(shù)，以及結(jié)合益生菌和糞便微生物群移植等輔助療法。

本文將深入探討藥物與腸道微生物組之間復(fù)雜的相互作用，分析當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)，并展望未來可能的解決方案。希望為優(yōu)化藥物治療效果、減少不良反應(yīng)，以及促進(jìn)個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展提供新的思路和方向。

01

藥物與腸道微生物的暗中較量：解密療效與副作用

▼ 微生物組介導(dǎo)的藥物代謝引起的毒性

腸道菌群參與藥物代謝可能直接導(dǎo)致毒性反應(yīng)

就比如說：抗焦慮藥物硝西泮在梭菌、擬桿菌、真細(xì)菌的作用下發(fā)生硝基還原，產(chǎn)生7-氨基硝西泮，這是一種致畸代謝物，會(huì)干擾妊娠期間胎兒的正常發(fā)育。

多重用藥也會(huì)加劇潛在的腸道微生物組毒性

同時(shí)服用索利夫定（一種抗病毒藥物）和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)（一種抗腫瘤藥物）會(huì)導(dǎo)致擬桿菌屬B. vulgatus、 B. thetaiotaomicron、B. fragilis、B. uniformis、B. eggerthii將索利夫定代謝為 (E)-5-(2-溴乙烯基) 尿嘧啶，從而抑制 5-FU 代謝。這會(huì)導(dǎo)致未代謝的 5-FU 在生物體內(nèi)蓄積，從而增加出血、感染、胃腸道紊亂、呼吸困難、心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

類似地，腸道微生物代謝地高辛可導(dǎo)致多達(dá) 10% 的患者藥物失活。地高辛用于治療心律失常，被Eggerthella lenta所含的糖苷還原酶滅活。

▼ 藥物引起的微生物群失調(diào)引起的毒性

藥物引起的微生物群失調(diào)會(huì)破壞腸道微生物群與各種健康系統(tǒng)的聯(lián)系，從而破壞藥物的治療目的。

例如，用于治療精神分裂癥和躁郁癥的精神藥物如氯氮平、利培酮、奧氮平，會(huì)使微生物群失調(diào)從而破壞腸-腦軸，導(dǎo)致神經(jīng)能量學(xué)（神經(jīng)細(xì)胞系統(tǒng)的能量代謝和需求過程）改變和認(rèn)知障礙。

奧氮平是一種多受體作用藥物，主要通過阻斷多巴胺D2受體和5-羥色胺5-HT2A受體發(fā)揮抗精神病作用。主要用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙、難治性抑郁癥等。常見的副作用可能有體重增加和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加、嗜睡、口干等。

與對(duì)照組相比，奧氮平在 21 天內(nèi)使 Sprague-Dawley 大鼠的體重增加了 30%，同時(shí) TNF-α 和血糖增加了 3 倍，血液甘油三酯增加了 2 倍。

這些變化可能會(huì)破壞神經(jīng)能量、認(rèn)知和情緒穩(wěn)定，從而導(dǎo)致治療效果惡化。

此外，代謝功能障礙帶來的社會(huì)和心理負(fù)擔(dān)，即體重增加，可能導(dǎo)致不依從治療和進(jìn)一步惡化心理健康。

藥物引起的菌群失調(diào)也會(huì)阻礙聯(lián)合用藥的治療

在抗菌耐藥性的體外模型中，接觸抗抑郁藥（尤其是舍曲林）會(huì)增加細(xì)菌對(duì)氯霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星等抗生素的耐藥性。這是由于腸道代謝組的變化，例如細(xì)胞內(nèi)活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生增加、外排泵的表達(dá)、持留細(xì)胞的形成和接合質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移。

抗抑郁藥可誘導(dǎo)多種抗生素耐藥性并增強(qiáng)抗生素持久性

doi.org/10.1073/pnas.2208344120

隨著抗抑郁藥的廣泛使用和對(duì)抗生素耐藥性的擔(dān)憂，對(duì)藥物微生物組學(xué)的關(guān)注至關(guān)重要。

02

減輕不良藥物微生物組相互作用的策略

有必要采取策略來克服藥物與腸道的不良相互作用，減輕腸道介導(dǎo)的代謝和毒性，同時(shí)有利于全面了解藥物微生物組學(xué)，總結(jié)如下圖。

克服藥物-腸道不良相互作用的策略

doi.org/10.1080/17425255.2024.2407616

可歸納為不同的子類：

1）藥物的內(nèi)在特性：應(yīng)選擇對(duì)腸道中性或陽性的候選藥物以確保最大程度的治療效果。

2）藥物結(jié)合：益生元纖維與藥物的直接結(jié)合，如培西他濱-木聚糖-硬脂酸結(jié)合物，可減少藥物固有的任何非預(yù)期代謝或抗菌作用。

3）微生物干預(yù)：糞便微生物群移植允許采用非藥物方法來減輕非預(yù)期的藥物-腸道毒性。

▼

深入了解藥物微生物組相互作用識(shí)別“腸道有利”候選藥物

藥物微生物組學(xué)是一個(gè)新興領(lǐng)域，大多數(shù)藥物-腸道相互作用仍不為人所知?！?strong>腸道中性”的概念和基因組測(cè)序的進(jìn)步可能會(huì)重振未充分利用的療法。

★ 魯拉西酮可能比奧氮平更適合某些患者

與奧氮平不同，非典型抗精神病藥物魯拉西酮在動(dòng)物研究中對(duì)體重、葡萄糖代謝、炎癥或腸道微生物群多樣性沒有顯著影響。

注：盡管療效相當(dāng)，但魯拉西酮的處方量仍然不足，這可以歸因于該藥物的監(jiān)管和市場(chǎng)批準(zhǔn)時(shí)間相對(duì)較短（與其他抗精神病藥物相比）、生物利用度較差以及藥物的食物效應(yīng)，使得患者必須隨餐服藥，從而給患者的依從性帶來了挑戰(zhàn)。

與抗精神病藥物相比，增加其使用可以減輕微生物組介導(dǎo)的毒性，強(qiáng)調(diào)藥物微生物組學(xué)在藥物選擇中的重要性。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了魯拉西酮在維持腸道微生物群平衡方面的優(yōu)勢(shì)，可能使其成為代謝敏感患者的更好選擇。

★ 盧塞格列凈：增加短鏈脂肪酸，積極調(diào)節(jié)腸道菌群

類似地，用于治療糖尿病的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑盧塞格列凈 (luseogliflozin) 通過增加短鏈脂肪酸 (SCFA) 來積極調(diào)節(jié)腸道微生物群。這些短鏈脂肪酸阻礙了小糖的吸收，從而降低血糖并有助于糖尿病管理。

因此，制藥行業(yè)必須在候選藥物過程中考慮藥物對(duì)腸道微生物群的影響，通過在早期臨床前研究中篩選微生物組介導(dǎo)的毒性。

洛拉米星（lolamicin）證明了這一點(diǎn)。

注：一種針對(duì)脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的革蘭氏陰性細(xì)菌特異性抗生素。

★ 洛拉米星：保護(hù)腸道菌群，防止艱難梭菌定植

研究發(fā)現(xiàn)，洛拉米星對(duì) 130 多種多重耐藥臨床分離菌有活性，在多種急性肺炎和敗血癥感染小鼠模型中顯示出療效，并且不損害小鼠腸道菌群，防止艱難梭菌的繼發(fā)感染。與對(duì)照組相比，C57BL/6小鼠在服用洛拉米星后，其 α 或 β 多樣性沒有顯著下降。

注：洛拉米星對(duì)致病革蘭氏陰性菌的選擇性殺死是由于致病菌與共生菌中靶標(biāo)的序列同源性低；這種雙重選擇策略可以作為開發(fā)其他微生物組保護(hù)抗生素的藍(lán)圖。

洛拉米星保護(hù)腸道菌群并防止艱難梭菌定植

doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0

a 在施用抗生素前（第 0 天）和施用抗生素后（第 7 天、第 10 天和第 31 天）31 天內(nèi)科水平上的菌群變化。

b 用 Shannon 指數(shù)測(cè)量的施用抗生素前（第 0 天）和后（第 7 天）的多樣性分析。

c 在施用抗生素之前（第 0 天）和之后（第 7 天、第 10 天和第 31 天）通過 alpha 稀疏度測(cè)量的物種豐富度。

d 從用 1.2 × 104 個(gè)艱難梭菌菌株 630孢子進(jìn)行攻擊（第 0 天）開始直至感染后 5 天，用載體、洛拉霉素、阿莫西林或克林霉素治療的小鼠糞便樣本中艱難梭菌的每日計(jì)數(shù)。

這些觀察結(jié)果表明，共生雙歧桿菌的損失減少，短鏈脂肪酸的產(chǎn)生增加，消除了機(jī)會(huì)性致病菌的生長（如艱難梭菌），并維持了適當(dāng)?shù)哪c道屏障功能。

▼

策略性藥物配方：減輕腸道微生物組介導(dǎo)的毒性

豐富腸道微生物群的策略性藥物配方和賦形劑可以減輕微生物群介導(dǎo)的代謝和毒性。

★ 季銨化殼聚糖對(duì)姜黃素的影響

硫酸軟骨素功能化的棕櫚酸和半胱氨酸共接枝的季銨化殼聚糖，將姜黃素的生物利用度提高了 3 倍，同時(shí)改善了腸道微生物豐富度，并調(diào)節(jié)了炎癥巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。

殼聚糖是一種天然多糖，具有良好的生物相容性、生物降解性和黏膜粘附性，在藥物遞送領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

半胱氨酸能與黏膜層中的糖蛋白形成二硫鍵，因此將其與殼聚糖偶聯(lián)可顯著提高殼聚糖的黏膜粘附能力，因其能粘附于黏膜層并延長腸道停留時(shí)間，是一種很有前途的結(jié)腸定位藥物遞送策略。

棕櫚酸是一種十六烷飽和脂肪酸，可作為疏水鏈供體接枝親水聚合物，提高疏水性藥物的包封率。

doi: 10.1016/j.mtbio.2023.100617

★ 槲皮素可用于緩解 5-FU 引起的粘膜炎

槲皮素也有類似的改善作用，槲皮素是一種五羥基黃酮類化合物，在飲食和作為食品補(bǔ)充劑的重要性已眾所周知，但由于其不穩(wěn)定性、溶解性差和生物利用度低，其口服利用受到限制。

研究人員制備了載槲皮素的殼聚糖衍生物納米粒子，顯著提高了生物利用度。

主要通過增加粘膜粘附性和增加胃滯留時(shí)間來提高槲皮素的生物利用度。

該方式顯著減輕了 5-Fu 誘導(dǎo)的空腸絨毛和隱窩破壞。有效地減弱了空腸中促炎因子的表達(dá)并增強(qiáng)了claudin-1的表達(dá)，從而改善了腸道屏障功能。

同時(shí)，通過降低擬桿菌的豐度部分逆轉(zhuǎn)了 5-Fu 誘發(fā)的粘膜炎小鼠腸道菌群的改變。

doi.org/10.1021/acsfoodscitech.0c00121

★ 菊粉-脂質(zhì)核殼微膠囊對(duì)魯拉西酮的影響

菊粉是一種天然存在的可溶性膳食纖維，屬于益生元，微膠囊采用脂質(zhì)作為外殼，能夠保護(hù)內(nèi)部包裹的藥物，避免其在胃酸和上消化道中的降解。這種核殼結(jié)構(gòu)確保了藥物能夠穩(wěn)定地到達(dá)腸道。

DOI: 10.1002/adfm.202403914

使用菊粉-脂質(zhì)核殼微膠囊（ILM）靶向腸道微生物群，模擬魯拉西酮的藥物食物效應(yīng)，獲得了類似的益處，同時(shí)增加腸道微生物群的豐度和多樣性，使口服生物利用度提高了 8.7 倍。

提高溶解度和生物利用度

菊粉-脂質(zhì)核殼微膠囊（以下簡稱ILM）顯著提高了魯拉西酮的溶解度和生物利用度。在體外模擬腸道條件下，ILM在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下都顯示出較高的藥物溶解度，其空腹/進(jìn)食狀態(tài)溶解度比接近1，有效緩解了食物效應(yīng)。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)，ILM使魯拉西酮的口服生物利用度提高了8倍以上。

改善腸道微生物組

ILM顯著增加了腸道微生物的豐度和多樣性(Shannon指數(shù))。研究發(fā)現(xiàn)，ILM促進(jìn)了多種共生菌的生長，而抑制了少數(shù)菌種。這種微生物組的改善可能與藥物的增強(qiáng)吸收有關(guān)。

DOI: 10.1002/adfm.202403914

減輕腸道炎癥

ILM降低了腸道組織中促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平，有效緩解了腸道炎癥。

增加血漿和糞便中的5-HT水平

ILM顯著提高了血漿和糞便中的5-羥色胺(5-HT)濃度。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT水平與腸道微生物的豐度和多樣性呈現(xiàn)正相關(guān)趨勢(shì)，這暗示ILM通過調(diào)節(jié)腸道微生物可能增強(qiáng)了魯拉西酮的藥效學(xué)反應(yīng)。

★ 直接藥物-益生元膳食纖維結(jié)合也可改善腸道菌群

在一項(xiàng)臨床前研究中探索了卡培他濱-木聚糖-硬脂酸結(jié)合物 (SCXN)。卡培他濱是一種用于治療結(jié)直腸癌的抗代謝藥物，通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道微生物失調(diào)。

SCXN對(duì)腸道微生物群的影響：

腸道屏障功能：

藥物耐受性：

抗腫瘤效果：

SCXN 調(diào)節(jié)腸道菌群

doi: 10.1038/s41467-023-40439-y

但值得注意的是，這些研究并未考慮先前存在的嚴(yán)重疾病以及無法裂解藥物-益生元結(jié)合物的影響。

▼

飲食和微生物干預(yù)可減輕腸道微生物介導(dǎo)的毒性

飲食干預(yù)/改變提供了一種管理腸道微生物組介導(dǎo)的代謝和毒性的簡單方法。

★ 半乳寡糖對(duì)奧氮平引起的菌群失調(diào)的影響

補(bǔ)充細(xì)菌可發(fā)酵的半乳寡糖可減輕奧氮平引起的菌群失調(diào)、體重增加、甘油三酯和血糖水平。然而，通常需要高劑量的益生元才能發(fā)揮治療作用，這可能會(huì)限制其作為輔助療法的使用。

★ 工程化乳酸乳球菌對(duì)抗生素引起的菌群失調(diào)的影響

抗生素的使用對(duì)腸道菌群的干擾最強(qiáng)烈，但也是可預(yù)測(cè)的。由于臨床用抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)特性已得到很好的表征，因此可以設(shè)計(jì)適時(shí)的預(yù)防措施，以最大限度地減少抗生素在腸道中存在的影響。一項(xiàng)研究開發(fā)了一種工程活生物治療藥物(eLBP)，用于預(yù)防抗生素引起的腸道菌群失調(diào)。

研究人員利用合成生物學(xué)方法，設(shè)計(jì)了一種分泌β-內(nèi)酰胺酶的乳酸乳球菌，可以在小鼠腸道中降解廣譜抗生素β-內(nèi)酰胺類藥物，從而保護(hù)腸道微生物群落不受抗生素的影響。

該eLBP可以維持腸道微生物多樣性，防止抗生素耐藥基因的富集，并保持對(duì)艱難梭菌的定植抵抗力。這種方法為減少抗生素治療相關(guān)并發(fā)癥提供了新的策略。

當(dāng)給 C57BL/6 小鼠服用時(shí)，氨芐青霉素引起的菌群失調(diào)得到緩解，且不影響血清藥物濃度。

doi.org/10.1038/s41551-022-00871-9

★ 植物乳桿菌IS-10506→氨氯地平吸收率提升2倍

同樣，補(bǔ)充植物乳桿菌IS-10506 可通過增加 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在使氨氯地平的吸收率提高 2 倍。

并非所有益生菌都能有效緩解藥物引起的菌群失調(diào)，有些菌株可能會(huì)損害抗生素治療后的微生物組恢復(fù)。因此，選擇具有恢復(fù)正常生化狀態(tài)功效的益生菌至關(guān)重要。

其他補(bǔ)充療法（例如 FMT）可解決微生物介導(dǎo)的毒性。接受 FMT 作為抑郁癥輔助療法的患者抑郁癥狀有較大改善，腸道微生物狀況也有所改善。

03

結(jié) 語

藥物微生物組學(xué)領(lǐng)域處于起步階段，完整的藥物微生物組圖譜尚未繪制完成，但仍表現(xiàn)出巨大的潛力，將藥物微生物組學(xué)整合到藥物開發(fā)和治療實(shí)踐中，可以為臨床醫(yī)生和患者提供替代性的療法，增強(qiáng)治療效果和最大限度減少不良反應(yīng)。

魯拉西酮有益于腸道的特性就是一個(gè)典型的例子。作為一種非典型抗精神病藥物，魯拉西酮長期以來處方不足。它的療效與奧氮平、氯氮平等競爭性抗精神病藥物相當(dāng)，但不會(huì)引發(fā)腸道菌群失調(diào)或影響代謝功能。因此，魯拉西酮可能更適合代謝敏感的患者，避免了與治療目標(biāo)相沖突的風(fēng)險(xiǎn)，降低了加重精神疾病的可能性。

這些例子提醒我們，在藥物設(shè)計(jì)的早期階段以及開具現(xiàn)有藥物時(shí)，必須考慮藥物微生物組學(xué)，以確保實(shí)現(xiàn)本文所說的“腸道中性”。通過優(yōu)先考慮“腸道中性”，可以開發(fā)和開出維持腸道微生物組平衡的藥物，從而降低與菌群失調(diào)和微生物介導(dǎo)的毒性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

需要各學(xué)科跨領(lǐng)域合作研究，以充分了解藥物-微生物組相互作用，并實(shí)施戰(zhàn)略配方和補(bǔ)充療法，為更安全、更有效的藥物治療鋪平道路，最終有益于患者的護(hù)理和健康。

過去二十年對(duì)藥物-微生物組相互作用的理解已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了克服不利相互作用的關(guān)鍵策略。

例如，為了提高藥物的生物利用度，研究人員設(shè)計(jì)了基于益生元的遞送載體，用于封裝或結(jié)合藥物，既提升了藥物療效，又減少了對(duì)腸道微生物組的負(fù)面影響。在這種情況下，實(shí)現(xiàn)“腸道中性”旨在提高藥物的耐受性和安全性。

不過這在臨床環(huán)境中的研究仍然相對(duì)缺乏。這凸顯了迫切需要開展針對(duì)人類的緩解策略研究，這樣有希望將新的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，最終改善患者的護(hù)理和治療結(jié)果。

控制藥物-微生物組相互作用面臨諸多挑戰(zhàn)，需要有針對(duì)性的研究工作。這些挑戰(zhàn)包括微生物采樣、測(cè)序的技術(shù)限制，以及獲取和分析大數(shù)據(jù)所需的成本等。為了克服這些障礙，腸道菌群檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和標(biāo)準(zhǔn)化，構(gòu)建預(yù)測(cè)大數(shù)據(jù)模型和臨床前模型的完善顯得尤為重要。通過精確的檢測(cè)和分析，我們可以更好地理解藥物對(duì)腸道微生物組的影響，以及微生物組如何影響藥物的代謝和療效。

盡管面臨挑戰(zhàn)，“腸道中性”的藥物和制劑的前景依然很不錯(cuò)。這為那些曾因腸道代謝問題或毒性反應(yīng)而被擱置的治療方法重新帶來了希望。在藥物開發(fā)的早期階段考慮藥物微生物組學(xué)，是減少后期意外毒性的有效途徑。對(duì)于現(xiàn)有的療法，應(yīng)用腸道中性的制劑可能帶來突破性的改善。無論采取何種策略，追求“腸道中性”和調(diào)節(jié)藥物微生物組學(xué)，都為我們站在口服藥物遞送和精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的前沿提供了有力的支持。

總的來說，腸道菌群檢測(cè)在藥物微生物組學(xué)的研究和臨床應(yīng)用中起著至關(guān)重要的作用。這不僅有助于開發(fā)更安全、高效的治療方案，提升患者的護(hù)理和治療效果，也將推動(dòng)藥物研發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療的進(jìn)步，最終促進(jìn)人類健康水平的提升。

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