中醫(yī)藥是我們老祖宗留下的珍貴遺產(chǎn)之一，承載著中國博大精深的文化。中醫(yī)藥在中國悠久的傳統(tǒng)文化中不斷發(fā)展和傳承，它在臨床中發(fā)展了數(shù)千年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗，形成了一個有獨特經(jīng)驗和特定理論的領(lǐng)域。近幾年來，國家也高度重視發(fā)展中醫(yī)，甚至把中醫(yī)上升到關(guān)乎民族復(fù)興、國家盛衰的空前高度。

隨著中醫(yī)的現(xiàn)代化和系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，我們對中醫(yī)的認(rèn)識有了很大的提高，中醫(yī)已經(jīng)逐步從經(jīng)驗為基礎(chǔ)的方法轉(zhuǎn)變?yōu)檠C醫(yī)學(xué)的體系。近些年來，隨著腸道菌群研究的火熱，中醫(yī)藥和腸道菌群之間的相互作用也受到越來越多的關(guān)注，相關(guān)研究也呈爆炸式增長。某些中醫(yī)藥和腸道菌群之間的相互作用，也變得越來越清晰。那么，中醫(yī)藥對腸道菌群有什么影響？它們之間的相互作用如何影響我們的健康呢？

腸道菌群

微生物組是一個與人類健康、生物能源、農(nóng)業(yè)和環(huán)境相關(guān)的新研究領(lǐng)域。最近，它已成為人類生理和疾病的一個關(guān)鍵因素。人類可以看作是一個超級生物體，包括數(shù)以萬億計的微生物，它們與人類宿主共生共存，其中大部分微生物存在于我們的腸道中。腸道微生物通過與宿主的相互作用影響著人類生物學(xué)的幾乎所有方面。

人類腸道菌群是一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，包含約1000多個微生物物種，10^14個微生物，其中厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門細(xì)菌占90%以上。此外，宿主的遺傳因素、飲食習(xí)慣和各種環(huán)境因素導(dǎo)致了人體腸道菌群的多樣性和特異性，而人體腸道菌群反過來又在宿主的代謝、能量攝入和免疫調(diào)節(jié)等生理功能方面發(fā)揮重要作用。

正常情況下，腸道菌群處于平衡狀態(tài)。環(huán)境、藥物等破壞腸道菌群結(jié)構(gòu)的因素會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響人體健康。最近的研究已經(jīng)積累了大量的證據(jù)，證明腸道微生物在許多慢性疾病中起著關(guān)鍵作用。

例如，炎癥性腸病是一種慢性腸道疾病，臨床癥狀主要為腹痛、腹瀉，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病?？肆_恩病患者糞便中的厚壁菌門多樣性明顯降低，值得一提的是，克羅恩病患者中柔嫩梭菌的豐度明顯低于健康組。

便秘也是一個常見的健康問題，也是許多疾病的誘發(fā)因素。青春雙歧桿菌在緩解便秘方面表現(xiàn)出菌株特異性的作用。

肥胖是一個全球性的問題，全世界有近12%的人肥胖。肥胖小鼠的擬桿菌門細(xì)菌數(shù)量比瘦鼠少50%，相應(yīng)的厚壁菌門細(xì)菌數(shù)量更多。此外，在肥胖者中也觀察到了了類似的結(jié)果。飲食干預(yù)可能調(diào)節(jié)腸道菌群，有助于體重減輕，增強腸道屏障完整性，減少循環(huán)中的抗原負(fù)荷，最終改善炎癥和代謝表型。

2型糖尿病是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的復(fù)雜疾病，已成為全球范圍內(nèi)的一個重大公共衛(wèi)生問題。2型糖尿病患者的腸道菌群存在明顯失調(diào)，表現(xiàn)為某些產(chǎn)丁酸菌的豐度下降，而病原菌的數(shù)量增加。二甲雙胍是一種廣泛使用的治療2型糖尿病的藥物，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍似乎也通過調(diào)節(jié)腸道菌群來發(fā)揮作用。

隨著時間的推移，人體腸道菌群的結(jié)構(gòu)是動態(tài)的，細(xì)菌的組成及其表達(dá)的基因會隨著環(huán)境的變化而變化。腸道菌群組成及功能的改變必然會調(diào)節(jié)宿主的基因表達(dá)和宿主免疫，這可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生，特別是慢性疾病。

近年來，隨著各種人類微生物組項目的啟動，腸道微生物已成為慢性疾病研究的熱點，腸道菌群研究穩(wěn)步增長，也推動了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最重要的范式轉(zhuǎn)變。

中醫(yī)藥

中醫(yī)藥系統(tǒng)很復(fù)雜，包含天然植物、動物和礦物質(zhì)成分。中醫(yī)根據(jù)病人的癥狀，使用中草藥來治療疾病，恢復(fù)身體機能的平衡。與化學(xué)制劑和生物制劑相比，許多中草藥不僅含有生物活性成分，還含有蛋白質(zhì)和多糖等多種營養(yǎng)成分。

例如，甘草作為一種養(yǎng)生和治療藥物，已被廣泛使用了2000多年，它是中藥制劑中使用最廣泛的成分之一，具有廣泛的藥理作用。甘草含有多種生物活性成分，包括甘草酸、甘草次酸、甘草酚、香豆素和生物堿。許多研究也表明甘草具有多種藥理作用，包括抗腫瘤、抗病毒和抗炎作用。

大多數(shù)新藥的傳統(tǒng)發(fā)現(xiàn)途徑是識別或設(shè)計藥理學(xué)上有效的藥物，特異性地刺激或抑制一組特定的靶受體。然而，在這一過程中，腸道微生物對人體的影響在很大程度上被忽略了。因此，這些單靶點的藥物對慢性疾病的藥理作用很有限。相比之下，中醫(yī)藥似乎有很大的不同，研究表明很多中醫(yī)藥有助于維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，腸道菌群也可影響中藥對宿主的藥理作用，使中藥成為極具潛力的新藥。因此，研究中醫(yī)藥與腸道微生物的關(guān)系具有重要意義，有助于進(jìn)一步研究中醫(yī)藥對人體的藥理作用以及腸道微生物與疾病的因果關(guān)系。

中醫(yī)藥與腸道菌群的相互作用

中醫(yī)藥與腸道菌群的相互作用主要分為三種類型：

1、中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用主要體現(xiàn)在治療腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。

靈芝在中國是一種廣泛應(yīng)用的養(yǎng)生和治療藥物。靈芝的一種水提取物可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成發(fā)揮抗肥胖作用。靈芝菌絲體水提液可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為厚壁菌門比擬桿菌門的比值降低，含內(nèi)毒素的變形菌門水平降低；它還可以維持腸道屏障完整性，減少代謝內(nèi)毒素血癥。此外，它還能降低促炎細(xì)胞因子TNF、IL-1β和IL-6的表達(dá)和分泌，提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性。這些影響主要是由腸道菌群調(diào)節(jié)的，因為在小鼠實驗中，靈芝誘導(dǎo)的體重減輕效果可以通過將靈芝處理的小鼠的糞便轉(zhuǎn)移到高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠身上而得到轉(zhuǎn)移。本研究還表明，靈芝水提取物中發(fā)揮抗肥胖作用的主要是其高分子量的多糖組分。這種靈芝多糖可以通過降低盲腸中顫螺菌屬細(xì)菌的相對豐度和下調(diào)結(jié)腸上皮細(xì)胞中一些癌癥相關(guān)基因的表達(dá)，來抑制結(jié)直腸癌小鼠的結(jié)腸擴(kuò)張和降低其死亡率。

中藥葛根芩連湯可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群有效緩解2型糖尿病。與低劑量葛根芩連湯和安慰劑相比，接受高劑量和中劑量葛根芩連湯的患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白顯著降低。普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）是葛根芩連湯顯著富集的一個細(xì)菌物種，這一細(xì)菌水平與糖化血紅蛋白和空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。此外，葛根芩連湯還能增加其它一些有益細(xì)菌的數(shù)量。

另一種中藥滇黃精長期以來在我國被用于治療糖尿病及相關(guān)疾病。植物化學(xué)研究表明，滇黃精的主要活性化學(xué)成分為總皂苷（TSPK）和總多糖（PSPK）?？诜SPK和PSPK后可以防止空腹血糖升高，TSPK可增加空腹胰島素的含量。由于TSPK和PSPK可以通過增加厚壁菌門的豐度，降低擬桿菌門和變形菌門的豐度來改善腸道微生態(tài)，因此TSPK和PSPK可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來預(yù)防2型糖尿病。

黃芩湯廣泛用于緩解炎癥性腸病等胃腸道疾病。黃芩湯能夠顯著抑制由葡聚糖硫酸鈉（DSS）引起的體重減輕、組織損傷、結(jié)腸縮短和炎癥性細(xì)胞因子的變化。黃芩湯可以增加乳球菌的相對豐度，而降低脫硫弧菌和螺旋桿菌的水平，說明黃芩湯可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善DSS誘導(dǎo)的炎癥。

以人參為原料制作的獨參湯中的人參皂苷和多糖具有對急性冷應(yīng)激和過度疲勞的藥理作用。研究表明，多糖可以改善腸道對特定人參皂苷的代謝和吸收；此外，多糖能夠恢復(fù)紊亂的腸道菌群，尤其能夠促進(jìn)乳桿菌和擬桿菌兩種重要的有益細(xì)菌的生長。

甘草常被用于治療咽喉痛和胃腸道疾病。小鼠補充不同劑量的甘草提取物后，擬桿菌門的比例顯著下降，而厚壁菌門的比例增加并占據(jù)主導(dǎo)地位。據(jù)報道，擬桿菌在人類中與IgA有關(guān)，可能導(dǎo)致結(jié)腸炎，而且更多的厚壁菌導(dǎo)致更有效地吸收食物熱量。因此，甘草提取物具有促進(jìn)腸道吸收、抗炎癥和治療腹痛的作用。甘草酸二銨是甘草提取物的主要成分，它可以通過降低厚壁菌門比擬桿菌門的比值以及脫硫弧菌等產(chǎn)內(nèi)毒素的細(xì)菌，增加乳桿菌等有益細(xì)菌的豐富，來預(yù)防非酒精性脂肪肝。甘草酸二銨還能增加產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌水平，促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，恢復(fù)腸道屏障功能。

2、中醫(yī)藥通過抑制病原體來防止感染

近年來，隨著合成抗生素和半合成抗生素的廣泛應(yīng)用，臨床上的細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重。病原菌感染是影響疾病發(fā)生和嚴(yán)重程度的重要因素。中醫(yī)藥的抗菌活性也成為越來越多研究者關(guān)注的焦點。

越來越多的研究調(diào)查了某些中藥的抗菌活性，包括地棉草、厚樸、苦豆子、魚腥草、黃檗、馬齒莧、苦參、金銀花、蒲公英、姜黃、黃連、人參等，它們可以抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、幽門螺旋桿菌、鏈球菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌、念珠菌等致病菌的生長。

3、腸道菌群對中醫(yī)藥的代謝作用

腸道菌群參與維持每個人的健康狀態(tài)，這無疑會影響藥物治療的效果，包括中醫(yī)藥治療。中醫(yī)藥中的許多化學(xué)成分可以被腸道菌群轉(zhuǎn)化和代謝，使其更容易被人體吸收。換句話說，腸道就像是中藥的加工廠，腸道菌群對不同化學(xué)成分的影響不同。

類黃酮的生物轉(zhuǎn)化

類黃酮是植物的主要次生代謝產(chǎn)物，可分為12類：花青素類、查耳酮類、二氫查耳酮類、黃烷醇類、黃烷酮類、黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷-3-醇類、黃烷-3,4-二醇類、橙酮類、原花青素類。越來越多的研究支持這些多酚在預(yù)防癌癥、心血管疾病、2型糖尿病和認(rèn)知功能障礙方面的作用。為了發(fā)揮其作用，類黃酮需要被腸道微生物代謝，所產(chǎn)生的化合物才具有生物活性。

這種細(xì)菌轉(zhuǎn)化和對人類宿主的潛在健康作用并非獨一無二：中藥處方中廣泛存在的黃芩苷、葛根素和大豆苷也可以被腸道微生物代謝。由于黃芩苷在腸道中不易被吸收，必須通過腸道微生物水解為黃芩素才能發(fā)揮其作用。與擁有正常腸道菌群的大鼠相比，無菌大鼠體內(nèi)黃芩苷幾乎不被代謝，說明腸道微生物在黃芩苷代謝中起著關(guān)鍵作用。

皂苷的生物轉(zhuǎn)化

皂苷在自然界廣泛分布，根據(jù)糖苷配基的結(jié)構(gòu)，皂苷可分為甾體皂苷和三萜皂苷。常用的中藥，包括人參、黃、甘草和麥冬，都富含皂苷。人參皂苷屬于三萜皂苷類，是人參的主要活性化學(xué)成分。研究表明人參皂苷具有抗炎癥、抗腫瘤和抗癡呆等廣泛的生物活性。人參皂苷化合物K 是人參皂苷的代謝物之一，具有抗過敏、抗糖尿病、抗癌、抗炎癥和抗衰老等多種藥理作用。

口服人參皂苷后，需要經(jīng)過腸道細(xì)菌水解產(chǎn)生具有生物活性的人參皂苷化合物K。當(dāng)人參皂苷Rb1、Rb2和Rc與人體腸道菌群進(jìn)行厭氧培養(yǎng)后，這些人參皂苷會被代謝為人參皂苷化合物K，其中人參皂苷Rc的生物轉(zhuǎn)化是由擬桿菌屬、真桿菌屬和雙歧桿菌屬細(xì)菌共同完成的。

另外，三七皂苷的代謝也受到腸道菌群的影響，其中變形菌可能通過調(diào)節(jié)糖苷酶的活性來影響三七皂苷的去糖基代謝。擬桿菌的上調(diào)也可增加腸道菌群中氧化還原代謝酶的活性，加速三七皂苷的氧化還原代謝。

生物堿的生物轉(zhuǎn)化

氧化苦參堿和苦參堿是苦參中的兩種主要的生物堿，口服氧化苦參堿可被腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為苦參堿，兩者都可以被血液吸收。將東莨菪堿與大鼠腸道菌群在有限氧條件下進(jìn)行體外培養(yǎng)，腸道微生物可將東莨菪堿轉(zhuǎn)化為東莨菪醇。

蒽醌類的生物轉(zhuǎn)化

蒽醌類在工業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，天然分布在許多植物中，包括大黃、何首烏、決明子、番瀉葉和蘆薈。通過對大鼠腸道細(xì)菌對大黃提取物代謝的化學(xué)成分研究，發(fā)現(xiàn)大鼠腸道細(xì)菌可對大黃素-O-葡萄糖苷、蘆薈大黃素-O-葡萄糖苷、大黃素甲醚-O-葡萄糖苷、大黃酚-O-葡萄糖苷等14種成分及其糖苷配基進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。在腸道細(xì)菌與大黃提取物的孵育樣品中鑒定出12種主要代謝產(chǎn)物，說明腸道菌群在蒽醌類代謝過程中的重要性。

總結(jié)

總之，近些年來，越來越多的中醫(yī)藥研究采用分子生物學(xué)方法，這一趨勢已變得很明顯，我們對中醫(yī)的認(rèn)識有了很大的提高。諾貝爾獎得主屠呦呦多年來就一直致力于中醫(yī)藥的研究。

另一方面，對人類共生微生物特別是腸道微生物的研究近年來取得了巨大的進(jìn)展，隨著國際上各種有關(guān)人體微生物組的項目啟動，腸道微生物的研究已成為一個熱點研究領(lǐng)域。越來越多的研究表明，中醫(yī)藥在治療多種疾病方面發(fā)揮作用，其中許多是由腸道微生物介導(dǎo)的。

隨著生物大數(shù)據(jù)研究的推進(jìn)，為中醫(yī)藥研究和腸道菌群研究提供了更全面的視角。我們相信將中醫(yī)藥的研究與腸道菌群結(jié)合起來，對于維持宿主與微生物的整體健康狀態(tài)具有重要意義，中醫(yī)藥也將因此而重新煥發(fā)出新的生機。

參考文獻(xiàn)：

Zhang, R., Gao, X., Bai, H., and Ning, K. (2020). Traditional Chinese Medicine and Gut Microbiome: Their Respective and Concert Effects on Healthcare. Front Pharmacol 11, 538.

圖片均來自網(wǎng)絡(luò)

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