$減肥藥(BK1573)$
減肥藥梳理
（1）投資機(jī)會(huì)和邏輯
1. 多肽藥物適用于解決小分子化學(xué)藥難以解決的復(fù)雜疾病,多肽藥物具有較大競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，在免疫、糖尿病、骨科、腫瘤、缺乏治療手段的罕見病等方面得到廣泛應(yīng)用。司美格魯肽激動(dòng)劑具有治療屬性（糖尿?。?消費(fèi)屬性（減肥）+（心血管）+低毒副作用小，市場(chǎng)空間大。不止降糖/減重,拓展其他適應(yīng)癥/GLP1還在大量臨床在脂肪肝、心血管疾病、阿爾茲海默、帕金森、慢性腎病等多種疾病開展研究。非酒精性肝炎（NASH）有望成為最先見到成果的領(lǐng)域，司美格魯肽的相關(guān)實(shí)驗(yàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床。2024.38，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了明星減肥藥Wegovy用于降低超重或肥胖成年人中風(fēng)和心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。諾和諾德預(yù)計(jì)，Wegovy今年還將在歐盟獲批用于心血管疾病。
2. 多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)難度較大，部分大品種原料藥國(guó)際市場(chǎng)每千克高達(dá) 25 萬(wàn)-50萬(wàn)美元，小品種原料藥成本每克上千美元。多肽藥物過(guò)去屬于制藥市場(chǎng)中的冷門小類，產(chǎn)能最多到做到公斤級(jí)、百公斤級(jí)就能滿足市場(chǎng)需求。
3. 多肽藥物由于分子量大，且半衰期短，容易被體內(nèi)的酶分解，難以通過(guò)消化系統(tǒng)吸收，因此常用注射方式給藥，導(dǎo)致了自身注射不便且長(zhǎng)期頻繁注射給患者造成痛苦。從氨基酸替換、脂肪鏈的引入、融合蛋白策略，再到抗體偶聯(lián)和藥物緩控釋技術(shù)，GLP-1長(zhǎng)效策略歷經(jīng)更迭，并正突破周制劑的限制，向更長(zhǎng)效制劑發(fā)展。
4. 替爾泊肽（禮來(lái)）、司美（諾和諾德）2023年超過(guò)100億美金的規(guī)模, 禮來(lái)和諾和諾德股價(jià)新高，市值超過(guò)5000億美金全球最大市值醫(yī)藥公司。長(zhǎng)遠(yuǎn)看2030年司美格魯肽+替而泊鈦等超過(guò)700-1000億美金市場(chǎng)。2023 年替爾泊肽（Mounjaro）銷售額達(dá)到了 51.63 億美元，諾和諾德2023年司美格魯肽超過(guò)200億美金。
減肥效果替爾泊肽>司美格魯肽Wegovy>利拉魯肽。市場(chǎng)及價(jià)格Wegovy/在美國(guó)的定價(jià)為每月1350美元（約人民幣9977.13元）。Zepbound有六個(gè)劑型，標(biāo)價(jià)為每月1059.87美元（約人民幣7721.47元）
糖尿病適應(yīng)癥司美格魯肽針劑在2021年4月在中國(guó)獲批上市，此后進(jìn)入2022年國(guó)家醫(yī)保目錄；糖尿病適應(yīng)癥口服司美格魯肽于今年2024年1月獲批，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的口服GLP-1藥物。Wegovy（減肥藥）2024年內(nèi)將在中國(guó)獲批上市。
2023年11月8日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)禮來(lái)的替爾泊肽上市，首個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物，Tirzepatide2022年9月7日，替爾泊肽降糖適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)。2023年8月21日，禮來(lái)制藥GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）注射液減重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。(還沒有正式獲批）
5. 諾和諾德生物發(fā)酵+化學(xué)合成,走的生物類似物途徑申報(bào)，司美主要的產(chǎn)能瓶頸在中間產(chǎn)品的純化環(huán)節(jié)（諾和諾德全部自產(chǎn)）。禮來(lái)的純化學(xué)合成，制劑可以來(lái)自不同廠區(qū)，意味著可以外包。目前替爾泊肽原料藥就是由合全藥業(yè)（藥明康德）在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，并運(yùn)往國(guó)外制成制劑。（這個(gè)要再調(diào)研確認(rèn)）
6. 專利問題：
利拉魯肽在國(guó)內(nèi)的化合物以及制劑專利在2023年底到期，在美國(guó)將于 2023 年底到期，但制劑專利要到2026年到期。
司美格魯肽專利2022年8月，中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出宣告S司美格魯肽專利全部無(wú)效決定（諾和諾德申訴中），實(shí)際司美格魯肽專利在中國(guó)也將在2026年3月到期，司美格魯肽專利（比如司美在美國(guó)的原料藥專利保護(hù)期到2031年底、制劑則要到2034年）,歐洲是2031年，制劑也是2034年。
替爾泊肽禮來(lái)的替爾泊肽（Tirzepatide）替爾泊肽的專利將在2036年到期。
（2）核心賽道和標(biāo)的
ü 考慮到專利問題，創(chuàng)新藥臨床進(jìn)展快(II/III)的更有機(jī)會(huì)，特別是雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物/單靶點(diǎn)創(chuàng)新藥，再就是單靶點(diǎn)周制劑+司美格魯肽注射液仿制藥（III完成的，司美2026.3專利到期）+替爾泊肽產(chǎn)業(yè)鏈（CDMO+原料藥，禮來(lái)中國(guó)沒有制造工廠）
ü 司美格魯肽在海外和中國(guó)都是是生物制劑來(lái)申請(qǐng)NDA，替爾泊肽是化學(xué)制劑申請(qǐng)NDA。根據(jù)相關(guān)制度，生物制品的話，司美API出口包括給諾和諾德CDMO機(jī)會(huì)不大（諾和諾德中國(guó)天津有工廠）。多肽前驅(qū)體和縮合劑應(yīng)該有機(jī)會(huì)
ü 口服制劑方便，未來(lái)用量應(yīng)該會(huì)更大，SNAC 是核心的輔料。
（1）雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥
三靶點(diǎn)藥物：聯(lián)邦制藥（I期, UBT251是一款長(zhǎng)效GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑)
信達(dá)生物/(2024.2月初申報(bào)上市,瑪仕度肽(GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑1類),和禮來(lái)合作，國(guó)內(nèi)收益權(quán)。(提交NDA后，大概需要12-16個(gè)月的時(shí)間獲批）
博瑞醫(yī)藥/(II招募中，GLP-1R/GIPR）BGM0504雙重激動(dòng)劑1類創(chuàng)新藥,減肥和糖尿病適應(yīng)癥）
恒瑞醫(yī)藥/（II，GLP-1R/GIPR雙靶藥物1類新藥HRS9531治療肥胖適應(yīng)癥已進(jìn)入II期臨床, 同時(shí)布局了口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑)
眾生藥業(yè)（II期，RAY1225注射液是具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)多肽藥物，具有GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）受體雙重激動(dòng)活性）
通化東寶（利拉魯肽仿制藥（日制劑）獲批上市、一類創(chuàng)新藥GLP-1小分子（THDBH110/111）和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑（ THDBH120 糖尿病適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床 I 期研究階段，2024年2月份減重臨床受理）。
（2）單靶點(diǎn)創(chuàng)新藥
常山藥業(yè)（長(zhǎng)效周制劑CLP-1:（艾本那肽III已完成,受試者已經(jīng)全部出組，公司艾本那肽與司美格魯肽同為GLP-1類藥品。艾本那肽是利用藥物親和力偶合物（DACTM）技術(shù)，將艾塞那肽進(jìn)行化學(xué)修飾后，與重組人血白蛋白結(jié)合形成的GLP-1長(zhǎng)效制劑。）
恒瑞醫(yī)藥（II諾利糖肽GLP-1R周制劑創(chuàng)新藥），
甘李藥業(yè)（II，生物創(chuàng)新藥GZR18周制劑/國(guó)內(nèi)首款與司美格魯肽頭對(duì)頭評(píng)估藥物有效性的GLP-1受體激動(dòng)劑。）
銀諾醫(yī)藥(擬IPO）蘇帕魯肽兩項(xiàng) III期臨床完成患者入組蘇帕魯肽注射液是由上海銀諾醫(yī)藥研發(fā)的中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)且具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源長(zhǎng)效 GLP-1 藥物，1-2 周注射一次，有望用于治療 2 型糖尿病及相關(guān)代謝性疾病。
（3）仿制藥
3.1 類日制劑：華東醫(yī)藥（利拉魯肽上市）/翰宇藥業(yè)(提交NDA基本面比較差，有息負(fù)債中重），雙鷺?biāo)帢I(yè)（III公司利拉魯肽）,通化東寶（利拉魯肽上市）聯(lián)邦制藥，正大天晴，東陽(yáng)光藥， 仁會(huì)生物（貝那魯肽獲批上市）
3.2 司美格魯肽注射液（2026年專利到期，臨床進(jìn)展快III）
麗珠集團(tuán)(III，尚未招募)/華東醫(yī)藥(III招募,挑戰(zhàn)專利）正大天晴(III，尚未招募)，(齊魯制藥(III招募中)，石藥集團(tuán)(iii尚未招募)，四環(huán)醫(yī)藥(惠升生物III尚未招募)，聯(lián)邦制藥（iii尚未招募），翰宇藥業(yè)（I期），杭州九源（III已完成，擬港股IPO，華東醫(yī)藥大股東21.06），質(zhì)肽生物（III尚未招募）重慶宸安生物制藥╱上海博唯生物科技（III）。
（4）原料藥
全球多肽原料藥領(lǐng)先企業(yè)主要有瑞士 Bachem 公司和美國(guó) PolyPeptide 公司。目前國(guó)內(nèi)主要從事多肽類仿制藥或原料藥研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)主要有翰宇藥業(yè)、圣諾生物、諾泰等。原料藥司美格魯肽/替爾泊肽原料藥，已經(jīng)通過(guò)歐美認(rèn)證FDA以及DMF注冊(cè)的公司，進(jìn)度領(lǐng)先的公司。
司美格魯肽API:諾泰生物(利拉魯肽/司美格魯肽API都有) , 諾泰生物（DMF）>翰宇藥業(yè)(申報(bào)DMF)>奧銳特（DMF）＞圣諾生物>普利制藥。諾泰生物、翰宇藥業(yè)、奧銳特三家前排，還有浙江湃肽生物、廈門賽諾邦格生物、深圳市健元醫(yī)藥、蘇州天馬醫(yī)藥、北京質(zhì)肽生物、圣諾生物，重慶宸安生物制藥，共9家。國(guó)外幾家包括印度、美國(guó)、歐洲等，合計(jì)19家。
禮來(lái)(在國(guó)內(nèi)沒有工廠）供應(yīng)鏈企業(yè)CDMO：合全藥業(yè)(藥明康德）、凱萊英。替爾泊肽原料藥和代工都是藥明康德旗下的合全獨(dú)家在做。
（5）輔料和注射器
縮合劑： 昊帆生物(SZ301393) 則主要通過(guò)供合全來(lái)間接給替爾泊肽供應(yīng)縮合劑，也有說(shuō)司美格魯肽和替爾泊肽的縮合劑一供都是昊帆（全球縮合試劑市場(chǎng)規(guī)模從 47.30 億元增長(zhǎng)至2020年的56.20 億元，中國(guó)縮合試劑20億元)，2020年昊帆生物占比10%。
SNAC: 多肽藥物口服是一個(gè)技術(shù)壁壘,SNAC 在CDE注冊(cè)有6家國(guó)內(nèi)企業(yè)，2家外資企業(yè)。金凱生科，中間體，給歐洲一家公司供應(yīng)中間體，間接供應(yīng)諾和諾德司美格魯肽，目前量還不大，達(dá)不到披露的要求。普利制藥。
色譜填料/層析介質(zhì)：色譜填料/層析介質(zhì)主要用于多肽藥物生產(chǎn)工藝中的分離純化2021年 則達(dá)到了54億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了21%，預(yù)計(jì)2025年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將達(dá)到近百億。 海外Cytiva (GE)、Tosoh、bio-rad主導(dǎo)，國(guó)內(nèi)納微科技、藍(lán)曉科 技、博格隆。
預(yù)填充注射筆：翰宇藥業(yè)(司美格魯肽，利拉魯肽/DMF/訂單落地/利拉魯肽預(yù)填充注射筆制劑,銷售分成)，還有其他廠家，
（以上資信參考網(wǎng)絡(luò)，雪球，以及券商研報(bào)等）
