和朋友一起吃飯，大家吃相同的食物，有的人幾乎不增肥，有的人則易變胖，這是為什么？其實，不變胖的那些人體內(nèi)很好地“激活”了可抑制食欲的激素——瘦素(leptin)，進食時往往“點到為止”，而易變胖的人卻沒有“激活”瘦素，因此他們食欲更好，吃得更多。

瘦素通過調(diào)節(jié)大腦下丘腦神經(jīng)元AgRP和POMC的活性，抑制食欲并增加能量消耗，從而防止體重過度增長。然而，有些人的大腦對瘦素信號不“來電”，不管他們吃得再多，大腦也接收不到飽腹感或抑制食欲的信號，認定身體仍是饑餓狀態(tài)，驅(qū)使機體不斷進食，陷入惡性循環(huán)，導致過度飲食引起的肥胖。

1月2日，中南大學湘雅二醫(yī)院代謝綜合征研究中心教授劉峰和美國貝勒醫(yī)學院教授徐勇團隊發(fā)表在《自然-新陳代謝》（Nature metabolism）的一項研究發(fā)現(xiàn)，生長因子受體結(jié)合蛋白-10（Grb10）能打通瘦素和大腦間的“信號通道”，并通過增強AgRP及POMC神經(jīng)元的瘦素敏感性，參與調(diào)控機體能量平衡。

湘雅二醫(yī)院博士生劉海蘭（現(xiàn)為貝勒醫(yī)學院博士后）、貝勒醫(yī)學院博士生何洋、湘雅二醫(yī)院教授白巨利為論文共同第一作者，徐勇教授和劉峰教授為共同通訊作者，湘雅二醫(yī)院為論文的第一和通訊作者單位。

肥胖是由能量攝入和消耗不平衡所引起的慢性代謝性疾病。近年來，全球肥胖發(fā)生率持續(xù)增加，肥胖及其誘發(fā)的多種并發(fā)癥如心血管疾病、2型糖尿病以及癌癥等，已成為威脅人類健康的世界性難題。

瘦素缺失或抵抗是人類肥胖的常見原因之一。瘦素是由脂肪細胞分泌的，它發(fā)出信號給大腦，告訴大腦機體已有足夠能量，不需要再進食。當體內(nèi)產(chǎn)生大量的瘦素時，大腦瘦素感受器在長時間高度刺激下會“脫敏”，導致感知進食的信號變?nèi)趸蛲?，這就是瘦素抵抗的過程。

因此，改善瘦素信號通路是治療肥胖的潛在靶點，闡明瘦素信號傳導和抵抗機制將為肥胖的精準治療提供新思路。

早在1995年，劉峰所在的實驗室就克隆并在美國《國家科學院院刊》（PNAS)上報道Grb10是胰島素信號轉(zhuǎn)導的負調(diào)控因子。其團隊和國際上許多其它實驗室隨后也研究發(fā)現(xiàn)，Grb10也可與其它酪氨酸激酶受體如IGF1受體和EGF受體以及細胞信號蛋白如mTOR等相互作用，參與調(diào)節(jié)這些膜受體或細胞蛋白介導的信號通路。

然而，Grb10是否可與非酪氨酸激酶受體如瘦素受體結(jié)合，以及該結(jié)合是否具有任何生理功能，業(yè)界仍然未知。

該研究中，劉峰教授團隊首先通過酵母雙雜交、免疫共沉淀和細胞實驗，證實Grb10可與瘦素受體結(jié)合并正向調(diào)節(jié)瘦素信號通路。隨后徐勇教授團隊通過構(gòu)建AgRP和POMC神經(jīng)元Grb10敲除和過表達小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Grb10可增強AgRP和POMC神經(jīng)元的瘦素敏感性，并通過KATP離子通道使AgRP神經(jīng)元放電頻率降低，通過TRPC離子通道使POMC神經(jīng)元放電頻率增加，從而降低食欲、增加能量消耗，防止肥胖的發(fā)生。

該研究首次報道了Grb10是一種新型的瘦素增敏劑，其與瘦素受體的相互作用能夠增強瘦素的厭食和減肥作用。與其它已知的瘦素信號調(diào)節(jié)因子例如SH2B1、SOCS3 和 PTP1B不同，Grb10直接與瘦素受體相結(jié)合從而影響瘦素最上游的信號傳導。Grb10具體的作用機制包括增強瘦素的慢速信號傳導（例如STAT3磷酸化）和快速調(diào)節(jié)功能（例如離子電導）。

據(jù)介紹，這項研究首次確定了Grb10為瘦素信號傳導的正調(diào)節(jié)劑，其通過調(diào)控中樞下丘腦神經(jīng)元來調(diào)節(jié)機體能量穩(wěn)態(tài)。這將為開發(fā)以降低瘦素抵抗為策略的減食減重治療提供理論依據(jù)。

該研究得到了國家自然科學基金委、美國農(nóng)業(yè)部以及美國心臟病協(xié)會等基金項目的資助。（來源：中國科學報 王昊昊）

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00701-x

來源：《自然—新陳代謝》

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網(wǎng)址: 瘦素更敏感，才能對大腦“來電”抑制肥胖,化工熱點–960化工網(wǎng) http://www.gysdgmq.cn/newsview172395.html