胖貓的生命科學札記 
2024-04-02 10:31 ·江蘇 ·創(chuàng)新藥研發(fā)博士 優(yōu)質健康領域創(chuàng)作者
引言：全球”減肥“的產品在這幾年爆發(fā)增長，GLP-1，GIP，GLP-2，PYY，在Sema和Tirzepatide贏家通吃的局面下，其他產品的空間在哪里？除了能實現(xiàn)高于現(xiàn)在Sema和Tirzepatide的安全性和獲益之外，更高質量的減重——減脂同時如果還增肌，那簡直不就是王炸再帶4個2么（完美滿足我等肥宅的快樂夢想）！禮來2023年就斥重金買下了一款ActR II的增肌又減脂的產品Bimagrumab，也是全球唯一一條針對減中Active的管線，今天這篇簡單梳理下，與大家分享。
1、ActRII靶點競爭情況
目前全球范圍內約有6款ActRII產品（active）進入到臨床階段，僅有一款產品已經上市為BMS的Luspatercept，其獲批適應癥僅為β-地中海貧血和骨髓增生異常綜合征已經上市的產品；Bimagrumab是唯一一款用于減重的在研的ActRII抑制劑，而Bimagrumab也是“命途多舛”，不僅多次“易主”；臨床開發(fā)之路更是一波三折。
Bimagrumab最早由諾華和MorphoSys（現(xiàn)已被諾華收購），諾華曾對Bimagrumab報以十足的信心，然而，Bimagrumab在包涵體肌炎、COPD等多個適應癥上的并未取得令人滿意的臨床數(shù)據(jù)，2019年，諾華發(fā)現(xiàn)Bimagrumab可以減輕超重和肥胖的2型糖尿病成人患者的體重，達到全身脂肪質量顯著減少的同時（減重），去脂體重增加了（增?。?，并且患者在停藥之后并未觀察到體重的增加（不反彈）。初步的臨床數(shù)據(jù)實現(xiàn)了“減重+增肌+不反彈”的高質量減重效果！
打開網易新聞 查看精彩圖片
打開網易新聞 查看精彩圖片
2、ActRII介紹
ActRII激活素 2 型受體屬于 TGF-β 受體家族，可調節(jié)轉化生長因子 β 配體的信號。這些受體參與許多生理過程，包括生長、細胞分化、穩(wěn)態(tài)、成骨、細胞凋亡和許多其他功能。有兩種激活素 2 型受體：ACVR2A 和 ACVR2B。
盡管這些配體調節(jié)了大量的過程，但它們都通過基本相同的途徑運作：配體與2型受體結合，后者募集并轉磷酸化I型受體。I 型受體募集一種受體調節(jié)的 SMAD （R-SMAD），并將其磷酸化。然后，RSMAD易位到細胞核，在那里它作為轉錄因子發(fā)揮作用。
肌肉生長抑制素/激活素 II 型受體 （ActRII） 通路已被確定為調節(jié)骨骼肌大小的關鍵。其他幾種配體，包括 GDF11 和激活素，通過該途徑發(fā)出信號，表明 ActRII 受體是調節(jié)肌肉質量的主要調節(jié)節(jié)點。
打開網易新聞 查看精彩圖片
3、ActRII作用機制
肌肉和脂肪是人體唯一動態(tài)調節(jié)大小的器官——大小的生長和縮小受到營養(yǎng)攝入、運動、生長因子和激活素信號傳導的影響。ActRII是脂肪和肌肉細胞中發(fā)現(xiàn)的激活素受體。通過ActRII受體發(fā)出信號會導致肌肉萎縮和脂肪組織中的儲存。人類遺傳學研究表明，激活素途徑的成員與肥胖有關。
ActRIIA和ActRIIB共享激活素和GDF11的主要II型受體的作用，每個受體對配體的親和力大致相同。ActRIIA 對肌肉生長抑制素有一定的親和力，但 ActRIIB 被認為是體內平衡期間肌肉生長抑制素的主要受體。
打開網易新聞 查看精彩圖片
4、Bimagrumab在肥胖癥、肌肉組織以及心力衰竭上的作用機制
Bimagrumab是一種同時靶向ActRIIA和ActRIIB的單克隆抗ActRIIA/IIB抗體。天然ActRIIA和ActRIIB都是來自幾個TGFβ超家族成員（如激活素、肌肉生長抑制素和GDF11）信號轉導的介質。因此，Bimagrumab的泛阻斷比單獨針對任一受體的單克隆抗體（即抗ActRIIA抗體或抗ActRIIB抗體的單藥治療）的效果更大
4.1 肥胖癥的作用機制
通過ActRII受體的激活素信號直接促進脂質儲存，是內臟脂肪堆積和肥胖的關鍵驅動因素。 Bimagrumab 可阻斷脂肪細胞中的 ActRII 信號傳導，動員和代謝脂肪。
打開網易新聞 查看精彩圖片
4.2 在肌肉組織中的生物學機制
通過ActRII受體發(fā)出信號可抑制肌肉生長并促進萎縮。
打開網易新聞 查看精彩圖片
4.3 心力衰竭的作用機制
打開網易新聞 查看精彩圖片
5、臨床進展
Bimagrumab 已在多項臨床試驗中進行了研究，其中包括 1,000 多名使用 bimagrumab 長達 18 個月的患者。
在減重領域，開了兩項臨床試驗，但目前還沒有開始入組，我們會持續(xù)關注，具體的臨床試驗情況可見下表。
打開網易新聞 查看精彩圖片
