蛋白的琥珀?；揎棧?strong>succinylation）作為新型?；揎棌V泛存在于原核生物與真核生物中，參與基因表達及蛋白功能的調(diào)控。琥珀?；揎棻旧硎且粋€可逆的、動態(tài)的修飾，迄今為止，大多數(shù)報道的具有琥珀?；揎椈钚缘牡鞍锥际墙?jīng)典的乙?；D(zhuǎn)移酶，而特異性介導(dǎo)蛋白琥珀?；揎椀霓D(zhuǎn)移酶尚不清楚。

酮體代謝對生理穩(wěn)態(tài)的調(diào)控非常重要，OXCT1是酮體分解代謝過程中的關(guān)鍵限速酶，催化琥珀酰輔酶A中的輔酶A基團轉(zhuǎn)移至乙酰乙酸形成乙酰乙酰輔酶A。張華鳳課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，OXCT1在肝癌中被誘導(dǎo)激活，促進酮體分解利用而加速肝癌進程 （Cell research，2016;26(10):1112-1130）。1月3日本團隊發(fā)表了新的研究進展，發(fā)現(xiàn)OXCT1是一種新型的琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶，調(diào)控抑癌蛋白酶LACTB等的琥珀?；?，從而促進肝癌， 相關(guān)成果以題為OXCT1 functions as a succinyltransferase contributing to hepatocellular carcinoma via succinylating LACTB發(fā)表在國際知名期刊《Molecular Cell》上。

本研究中，研究人員首先通過4D琥珀?；鞍踪|(zhì)質(zhì)譜鑒定分析，發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞中，OXCT1能夠廣泛地促進蛋白的琥珀?；揎棧㈣b定出蛋白酶LACTB是其調(diào)控的關(guān)鍵靶蛋白分子。通過定點突變及體外琥珀酰轉(zhuǎn)移酶等實驗，研究發(fā)現(xiàn)OXCT1 是一種新型的琥珀?；D(zhuǎn)移酶，且G424是其發(fā)揮琥珀?；D(zhuǎn)移酶活的關(guān)鍵氨基酸位點，并且發(fā)現(xiàn)OXCT1琥珀酰轉(zhuǎn)移酶功能的發(fā)揮不依賴其酮體分解代謝酶活性。通過免疫共沉淀實驗和蛋白質(zhì)譜等分析，研究人員進一步鑒定出OXCT1催化的LACTB琥珀酰化修飾發(fā)生在K284位點。LACTB作為一種蛋白酶，具有抑癌作用。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn) K284位點的琥珀?；揎椏梢砸种芁ACTB蛋白水解酶活性，解除其對線粒體活性，包括線粒體膜電勢及氧化磷酸化水平等的抑制作用，從而促進肝癌進展。臨床樣本分析還發(fā)現(xiàn)，LACTB K284位點琥珀酰化修飾水平與肝細胞肝癌（HCC）病人的預(yù)后呈明顯的負相關(guān)。因此，該研究在發(fā)現(xiàn)酮體代謝酶OXCT1新功能的同時，也首次報道了一種新型的特異性介導(dǎo)蛋白琥珀酰修飾的琥珀?；D(zhuǎn)移酶，并為肝癌病人的臨床診治提供了潛在的生物標(biāo)志物及治療靶點。

圖1. OXCT1作為琥珀?；D(zhuǎn)移酶，通過調(diào)控LACTB的琥珀?；龠M肝癌

綜上，本研究闡釋了OXCT1作為琥珀?；D(zhuǎn)移酶，通過促進抑癌蛋白LACTB 的琥珀?；揎?，抑制LACTB的蛋白酶活而促進肝癌的分子機制（圖1）。本文的發(fā)現(xiàn)拓寬了我們對代謝與表觀遺傳修飾在腫瘤中作用的理解，為肝癌提供了潛在的生物標(biāo)志物及治療靶點。琥珀?；揎検墙陙肀粡V為關(guān)注的新的蛋白修飾方式，而本文的發(fā)現(xiàn)則首次提供了一個新的特異性介導(dǎo)蛋白琥珀?；揎椀霓D(zhuǎn)移酶，有重大的科學(xué)價值和潛在的臨床意義。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后馬文豪、博士研究生孫愉宸為本文的共同第一作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳教授及南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省人民醫(yī)院高平教授為共同通訊作者。本研究得到了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院莢衛(wèi)東教授的大力幫助。該工作得到了來自國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院，及合肥大健康研究院的基金資助。

原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01019-5